前有氯吡格雷后有替格瑞洛 尷尬的普拉格雷未來在哪里？

       為什么說普拉格雷尷尬？“老大哥”氯吡格雷的百億年銷售額，無法比及，“小老弟”替格瑞洛的地位，如今也在逐年攀升；且曾經，FDA相關專家委員會曾兩次推遲審評該品種，雖最終獲批，但同時被要求企業(yè)在說明書中加入用藥警告；直至今日，十年過去了，在我國依舊未獲批上市...

       1. 藥物基本信息

       研發(fā)公司：第一三共株式會社（Daiichi Sankyo）和禮來（Eli Lilly）

       通用名：鹽酸普拉格雷

       商品名：Effient®

       作用機制：P2Y12受體拮抗劑

       上市時間：2009（EMA）；2009（FDA）；2014（PMDA）

       適應癥：用于預防已接受急診和將進行延遲的經皮冠脈干預術的急性冠脈綜合征患者的動脈粥樣硬化性血栓形成事件（即不穩(wěn)定型心絞痛，非ST段升高心肌梗死/ST段升高心肌梗死）

       規(guī)格：口服薄膜衣片，5 mg/10 mg，每日1次

       結構：

       2. 普拉格雷~結構特點

       從結構上看，普拉格雷同屬經典的噻吩并吡啶類P2Y12受體拮抗劑，前有噻氯吡啶、氯吡格雷；噻氯吡啶作為早期的P2Y12受體拮抗劑，為該類結構的先行者，隨后，賽諾菲的氯吡格雷于1997年上市，成為了為數不多的百億神藥；但由于氯吡格雷為前藥，需要在體內代謝為活性產物才能發(fā)揮作用，且存在“氯吡格雷抵抗”問題，故更為有效的抗栓類藥物仍為臨床所需。普拉格雷的誕生，在活性更強的基礎上，進一步克服了氯吡格雷體內代謝的不足之處，為臨床用藥又增填了又一重要選擇；但由于其出血風險相對較高，大大限制了其臨床推廣。

       3. 普拉格雷~藥動學特點

       吸收和分布

       本品口服后在腸道迅速完全吸收，其代謝物R-138727的吸收與分布并無組織選擇性。動物試驗表明，小鼠和犬口服普拉格雷后，均在1h內達血藥峰濃度(Cmax)，大鼠口服5 mg/kg普拉格雷后在0.83 h左右達Cmax 2.68μg Eq/mL，半衰期為23 h, AUC可達到36.2~47.1μg Eq/mL。

       代謝和排泄

       普拉格雷的代謝首先在腸壁、肝 臟和血液內經酯酶水解變成硫代內酯類非活性代謝物(R-95913)，然后經過細胞色素P450酶系統(tǒng)(主要是CYP3A和CYP2B6同工酶)的氧化作用變成活性代謝物R-138727，然后與血小板P2Y12-ADP結合，發(fā)揮抗血小板聚集作用。

       灌胃給予大鼠**元素標記的普拉格雷1h，其組織和排泄物中均可檢測到較強的放射活性，經膽汁排泄的**標記物達90.1 %，但62.4%被重吸收；隨尿液和糞便排泄的**物質含量分別是20.2%和78.7%，提示，普拉格雷及其代謝物主要經膽汁隨糞便排泄。

       4. 普拉格雷~I/II/III期臨床信息

       Ⅰ期（部分信息）

       68名健康志愿者分2階段交叉口服普拉格雷60 mg負荷+維持量10 mg·d-1與氯吡格雷300 mg負荷+維持量75 mg·d-1，普拉格雷組抑制血小板聚集作用顯著較氯吡格雷組強且快(IPA為78.8% vs 35%,P< 0.001)，前者15 min即可出現顯著的血小板抑制作用，60 min內出現最強的抑制作用。在健康志愿者及冠心病(CAD)患者中，普拉格雷無效率均較氯吡格雷低。以IPA≤ 20%作為藥物抵抗標準，口服普拉格雷60 mg與氯吡格雷300 mg負荷量24 h時，藥物抵抗發(fā)生率普拉格雷為0，而氯吡格雷為42%。由于普拉格雷活性代謝產物的體外半數血小板抑制濃度(IC50)1.8μmol·L-1與氯吡格雷2.4μmol·L-1相近，所以兩者作用差異較大的原因主要是氯吡格雷在體內產生的活性代謝產物較少，而非由于活性代謝產物與ADP受體P2Y12的結合異常。

       Ⅱ期（部分信息）

       JUMBO-TIMI 26研究將900例擇期經皮冠脈介入(PCI)或急癥PCI的CAD患者隨機分成4組，即普拉格雷40 mg負荷+維持量7.5 mg·d-1、普拉格雷60 mg負荷+維持量10 mg·d-1、普拉格雷60 mg負荷+維持量15 mg·d-1、氯吡格雷300 mg負荷+維持量75 mg·d-1組，共服用30 d，研究終點為發(fā)生嚴重或輕度出血事件。結果普拉格雷組的出血事件發(fā)生率較氯吡格雷組高，但差異無統(tǒng)計學意義(1.7% vs1.2%,P= 0.59)。盡管該研究設計為臨床安全性研究，未對臨床療效的統(tǒng)計效能進行檢驗，但仍顯示普拉格雷組的嚴重心臟不良事件發(fā)生率較氯吡格雷組有降低趨勢，尤其是靶血管血栓形成發(fā)生率較低，且差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。

       Ⅲ期（部分信息）

       TRITON-TIMI 38研究為隨機雙盲研究,主要研究終點(心血管原性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中)事件發(fā)生率普拉格雷組顯著低于氯吡格雷組[9.9%vs 12.1%,風險比(HR)0.81,95%CI 0.73～0.90,P< 0.001)],其療效優(yōu)勢開始于治療后第3天(4.7% vs 5.6%,HR 0.82,95%CI 0.71～ 0.96,P=0.01),并持續(xù)至整個隨訪期。支架內血栓形成發(fā)生率顯著較低(1.1% vs 2.4%,HR 0.48,95%CI0.36～0.64,P< 0.001)。但TIMI嚴重或輕度出血事件發(fā)生率顯著較高(5.0% vs 3.8%,HR 1.31,95%CI 1.11～1.56,P= 0.002),其中TIMI嚴重出血事件發(fā)生率顯著較高(2.4% vs 1.8%,HR 1.32,95%CI 1.03～1.68,P= 0.03),致死性出血事件發(fā)生率也顯著較高(0.4% vs 0.1%,P= 0.002)。盡管普拉格雷組增加了出血事件,但聯合終點事件(死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、TIMI嚴重出血)發(fā)生率仍低于氯吡格雷組(12.2% vs 13.9%,HR0.87,95%CI 0.79～0.95,P= 0.004),臨床凈獲益有益于普拉格雷組。糖尿病患者主要終點事件相對危險降低了30%,而嚴重出血無差異。事后亞組分析顯示既往卒中或TIA史、75歲以上老年患者、體質量低于60 kg的低體質量患者普拉格雷治療無凈獲益,既往卒中或TIA史患者普拉格雷組的聯合終點事件發(fā)生率甚至顯著高于氯吡格雷組(23.0% vs16.0%,HR 1.54,95%CI 1.02～2.32,P= 0.04)。

       5. 普拉格雷~不良反應

       最主要的不良反應為出血；其他不良反應包括頭昏(20%)，蜂窩織炎(16%)，面部水腫(16%)，頭痛(13%)，消化不良(9%)，血小板減少(0.3%)，中性細胞減少(< 0.1%)，結腸腫瘤(0.2%)；需要進一步研究出血在特殊人群中的發(fā)生率和嚴重性。

       6. 指南中的普拉格雷

       歐洲心臟病學會非 ST段抬高型急性冠脈綜合征指南要點推薦（2015版）

       對于計劃行PCI的患者，建議使用普拉格雷(負荷劑量為60 mg，維持劑量為一日10 mg)(Ⅰ，B)。對于冠脈解剖影像學資料尚未完善的患者，不建議使用普拉格雷(Ⅲ，B)。除有缺血事件的高危因素且臨床實施困難的患者外，其他服用P2Y12抑制劑的患者預行非緊急非心臟的大手術，建議延期手術，需替格瑞洛或氯吡格雷停藥后至少5 d，普拉格雷停藥后至少7 d(Ⅱ a，C)。不建議將替格瑞洛或普拉格雷列入三聯療法方案 (Ⅲ，C)。

       ACC/AHA頒布首部“雙抗”指南（2016發(fā)表）

       對于置入支架后可耐受DAPT、未發(fā)生出血并發(fā)癥、且無出血高危因素的ACS患者，DAPT（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）持續(xù)12個月以上可能是合理的（Ⅱb級）。對于置入支架后接受DAPT的ACS患者以及單純接受藥物治療（無血運重建）的非ST段抬高性ACS（NSTEACS）患者，優(yōu)先選擇替格瑞洛（較氯吡格雷）是合理的（Ⅱa級）；對于無出血高危因素、無卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史的患者，優(yōu)先選擇普拉格雷（較氯吡格雷）是合理的（Ⅱa級）。對于無卒中病史與出血性并發(fā)癥高危因素的 ACS 患者，置入支架后進行 DAPT 治療時優(yōu)先推薦普拉格雷；但具有卒中或短暫腦缺血發(fā)作病史的患者，不應選用普拉格雷。

       中國心血管病預防指南（2017）

       接受PCI的患者，聯合應用阿司匹林和氯吡格雷至少12個月；氯吡格雷不能耐受或有明確抵抗證據者，用替格瑞洛或普拉格雷作為替代。

       心肌血運重建治療中的抗血小板治療（國內2018發(fā)表）

       對于行PCI的SCAD患者，盡管2018年指南主要推薦阿司匹林聯合氯吡格雷，但是在某些特殊情況下替格瑞洛也有其使用價值。例如，左主干置入支架的患者、慢性完全閉塞病變患者或氯吡格雷治療發(fā)生支架內血栓形成患者，可考慮使用替格瑞洛或普拉格雷（Ⅱ b）。對于行PCI的NSTE-ACS患者，在阿司匹林基礎上加用一種P2Y12抑制劑應用12個月，是目前多數指南推薦的方案。2018 年指南對P2Y12抑制劑的選擇做出了細化，如無論之前使用何種P2Y12抑制劑，對因ACS行PCI的患者均推薦使用替格瑞洛，氯吡格雷僅用于無法獲得替格瑞洛或普拉格雷的患者。2018年指南首次建議某些不適合12個月強效DAPT的ACS患者采用PFT指導的降階梯治療，由普拉格雷或者替格瑞洛轉換為氯吡格雷。

       7. 全球銷售信息

       自上市至今，普拉格雷沒有成長為重磅炸 彈級別藥物，與老大哥氯吡格雷的銷售業(yè)績根本不在一個量級上；近5年的全球銷售額在7億美元左右，銷售年份為2016年，達到了8.97億美元。

       8. 國內注冊信息

       如上所述，鹽酸普拉格雷這個品種是在2009年獲EMA及FDA批準上市，而在我國，2008年禮來便申請進口，且于2009年批準臨床；隨后，江蘇正大天晴以化藥4類進行了申報，并獲批臨床；再隨后，江蘇豪森、山東新時代、成都苑東、四川陽光潤禾、乳源東陽光、山西普德、上海信誼、四川海思科、南京簡成、廣東東陽光、齊魯制藥、南京先聲東元，等等藥企，對鹽酸普拉格雷這個品種進行了注冊申報；同時，還有一些企業(yè)針對普拉格雷改變了鹽型，如苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、萘二磺酸鹽等。

       9. 小結

       從藥物屬性來說，筆者認為普拉格雷這個品種，在國內想要大展拳腳，太難了！首先，要承認的是，從結構來說，克服了部分體內代謝問題、抵抗問題；其次，活性得到了提升，用藥量大大降低；但，相對嚴重的出血問題，大大限制了其臨床推廣。

       而從市場來看，其未來也頗為堪憂！首先，普拉格雷的銷售市場主要為歐美及日本，銷售年份為2016年，全球銷售額為8.97億美元，而2017年的銷售額卻大大下滑；其次，上市至今，與波立維的市場份額仍相差甚遠，而替格瑞洛也已開始明顯發(fā)力；再者，國內雖然有眾多企業(yè)仿制，但直至今日，原研未被批準，國內品種也很難上市。

       故綜上所述，前有氯吡格雷、后有替格瑞洛的第三代噻吩并吡啶類藥物普拉格雷，尷尬！

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