近日，F(xiàn)DA授予百濟神州在研布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制zanubrutinib突破性療法認定，用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。2018年8月中國國家藥品監(jiān)督管理局已受理zanubrutinib，作為針對復發(fā)/難治性MCL患者潛在療法的新藥申請。
布魯頓酪氨酸蛋白激酶（BTK）是B細胞受體通路重要信號分子，在B淋巴細胞的各個發(fā)育階段表達，參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散起著重要作用。
Ibrutinib是全球首款BTK抑制劑，不僅抑制BTK，而且抑制同是Tec家族的EGFR, JAK3, HER2等，造成了出血風險，腹瀉，皮疹等副作用。Acalabrutinib是第二代不可逆BTK抑制劑，提高了BTK的選擇性，同時對ITK,EGFR的抑制活性降低幾百倍，對Tec的抑制降低十多倍。Zanubrutinib也是第二代不可逆BTK抑制劑，BTK選擇性再次提高。從體外激酶活性數(shù)據上看，zanubrutinib確實是目前研發(fā)后期BTK活性和選擇性都的抑制劑。
Zanubrutinib全球開發(fā)計劃主要包括：對比ibrutinib用于WM，對比苯達莫司汀/利妥昔單抗用于初治CLL，與GAZYVA（obinutuzumab）聯(lián)合用于難治復發(fā)濾泡性淋巴癌和B 細胞血液腫瘤；在中國主要側重于單藥用于難治復發(fā)MCL、難治復發(fā) CLL/SLL、 WM、難治復發(fā)彌漫性巨B細胞淋巴瘤和B細胞血液腫瘤。
1、FDA授予突破性療法認定的MCL二線療法
目前被批準于這一適應癥的兩個BTK抑制劑是Ibrutinib和Acalabrutinib，首個批準的Ibrutinib 的ORR ，但入組的是中位接受3次治療復發(fā)的患者。而Acalabrutinib和Zanubrutinib 入組人群類似，都是中位接受2次治療復發(fā)的患者，ORR類似，但Zanubrutinib的CR率占優(yōu)且3級以上不良反應率也較低。目前沒有頭對頭的臨床試驗，也無法證明哪個藥物更有效，但Zanubrutinib能上市獲批MCL應該也是勢在必得的。
2、另一個進展較快的華氏巨球蛋白血癥(WM)
WM病患由于不成熟WM細胞的過度制造，抑制了其它血細胞的制造。2015年1月，Ibrutinib獲FDA批準用于治療WM。Zanubrutinib基于I期試驗結果在2018年7月這一適應癥獲得FDA快速通道，計劃在2019年初通過快速審批申請上市。與ibrutinib相比，很好的部分應答率（VGPR）和IgM降低率都較高。
3、CLL才是要和ibrutinib爭奪的主要市場
先來看看Ibrutinib CLL批準史。2014年2月，Imbruvica獲批用于既往已接受至少一種療法的CLL成人患者。這是基于名為 PCYC-1102 的IB/2期試驗，ibrutinib單藥用于初治和難治復發(fā)的慢性淋巴性白血病CLL/小淋巴細胞淋巴瘤SLL患者。但最終批準是基于48名接受420mg/天的CLL患者的結果，結果中位15.6個月的的隨訪，ORR達58.3% 并最長持續(xù)24.2個月?；诔錾腛RR而得到快速批準，也為Ibrutinib單藥對CLL活性建立基礎。
2014年7月，被FDA批準用于攜帶染色體17（17p deletion）缺失的CLL成人患者。這一批準是基于名為PCYC-1112 RESONATE的ibrutinib 420mg/天與Arzerra（ofatumumab）單藥對比用于經治的CLL患者III期臨床試驗，包括17p缺失或未缺失的患者，試驗在中期分析時提前結束，Ibrutinib組與Arzerra組相比，PFS顯著提高（中值為達到vs. 8.1個月，HR=0.215 ），OS也顯著提高，（HR=0.434）風險降低約57%。其中127名攜帶17p缺失的患者， PFS也顯著提高 (中值為達到 vs. 5.8個月，HR = 0.247)。獲得突破性療法而被批準，奠定了Ibrutinib在CLL二線治療的地位。61-83%的初治CLL患者攜帶17p缺失或P53突變，也有一部分患者在治療復發(fā)后獲得17p缺失或p-53突變。Arzerra在2013年11月通過突破性療法獲得FDA批準用于未經治的CLL患者，這是首個用于CLL的CD20單抗。但目前作為一線治療標準一直在變化，Arzerra已局限多用于難治復發(fā)患者。
2016年3月，被FDA批準用于CLL患者一線治療。基于名為 RESONATE?-2 (PCYC-1115) 的Ibrutinib 單藥對比chlorambucil（苯丁酸**）用于CLL或65歲以上SLL初治患者的 III期臨床試驗，這個試驗沒有納入17p刪除突變患者。
Ibrutinib組患者的的無進展生存期明顯長于苯丁酸**(Ibrutinib組未達到，苯丁酸**組為18.9個月)，疾病進展或死亡風險為84%，低于苯丁酸**組(HR=0.16，P<0.001)。Ibrutinib顯著延長了總生存期，Ibrutinib組患者24個月的預計生存率為98%，苯丁酸**組為85%；Ibrutinib組的死亡相關風險為84%，低于苯丁酸**組(HR=0.16，P=0.001)。
2016年5月，Imbruvica獲批聯(lián)合苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR）治療CLL/SLL成人患者。批準基于名為HELIOS的試驗，與安慰劑+BR治療組相比，Imbruvica+BR三聯(lián)療法治療組疾病進展或死亡風險顯著降低80%（中位PFS為未達到 vs 13.3個月）。
2018年11月，Imbruvica提出聯(lián)合羅氏抗癌藥Obinutuzumab(奧妥珠單抗)用于既往未接受治療的(初治) CLL/SLL成人患者的治療的補充申請。基于Ⅲ期臨床研究iLLUMINATE數(shù)據，與苯丁酸**+Obinutuzumab方案相比，Ibrutinib+Obinutuzumab方案顯著延長了PFS，達到了研究的主要終點。
對比zanubrutinib，人數(shù)與ibrutinib的PCYC-1102 的IB/2期試驗相當，但ORR明顯提高。雖然在全球市場看zanubrutinib會比Acalabrutinib晚一步，但會以首先占領中國市場為主。
值得一提的是，Ibrutinib 當年也是獲得突破性療法認定，I期試驗到FDA批準上市共花費了約5年時間，也希望早日聽到Zanubrutinib的好消息。
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