生存期延長(zhǎng)一倍！BRAF黑色素瘤組合療法獲英國(guó)NICE批準(zhǔn)

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作者：范東東來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-01-21

日前，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）批準(zhǔn)皮爾法伯集團(tuán)（Pierre Fabre）的Bravtovi（encorafenib）和Mektovi（binimetinib）組合療法作為特定類型的黑色素瘤患者的治療選擇。

Braftovi（encorafenib）是一種口服小分子BRAF激酶抑制劑，Mektovi（binimetinib）是一種口服小分子MEK抑制劑，特異性地靶向MAPK信號(hào)通路中的關(guān)鍵酶。BRAF激酶和MAPK信號(hào)通路的相關(guān)蛋白的過度激活在多種癌癥中被發(fā)現(xiàn)，包括黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺癌等。MEK和BRAF是MAPK信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的關(guān)鍵蛋白激酶。研究表明，這一通路調(diào)節(jié)了包括細(xì)胞增殖、分化、存活、血管生成在內(nèi)的多種關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)。在許多癌癥中，如黑色素瘤、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌，這一信號(hào)通路中的蛋白質(zhì)已被證實(shí)異常激活。

NICE指出，這種聯(lián)合療法適用于患有BRAF V600突變陽(yáng)性黑色素瘤的成人患者，該類型黑色素瘤不能通過手術(shù)切除或者已經(jīng)擴(kuò)散到附近的其他器官。

惡性黑色素瘤具有很強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，這也是導(dǎo)致大部分患者死亡的根源所在。數(shù)據(jù)顯示，近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突變，而最常見的突變形式是第600位的纈氨酸被谷氨酸取代，即BRAFV600E突變，該突變會(huì)導(dǎo)致BRAF激酶及其下游信號(hào)RAS-RAF-MEK-ERK的持續(xù)性激活。

當(dāng)人體內(nèi)的BRAF V600E和V600K突變信號(hào)細(xì)胞異常生長(zhǎng)并失去控制，就有可能突變成為黑色素瘤，所有黑色素瘤的患者中約有一半發(fā)生了或具有BRAF突變。

Braftovi+Mektovi組合方案的獲批，是基于III期臨床研究COLUMBUS的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，與羅氏晚期黑色素瘤特效藥Zelboraf（vemurafenib，威羅菲尼）相比，Braftovi+Mektovi組合方案無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了一倍（中位PFS：14.9個(gè)月 vs 7.3個(gè)月，HR=0.54，95%CI:0.41-0.71，p＜0.0001）。該研究中，Braftovi+Mektovi方案組僅有5%的患者因不良反應(yīng)停止治療，該方案組最常見的不良反應(yīng)（≥25%）為疲勞、惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛和關(guān)節(jié)痛。

COLUMBUS研究中的總生存期（OS）分析數(shù)據(jù)顯示，與Zelboraf（960mg，每日一次）相比，Braftovi+Mektovi方案顯著降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.61，95%CI:0.47-0.79，p＜0.0001）：Zelboraf單藥組中位OS為16.9個(gè)月，Braftovi+Mektovi方案組中位OS為33.6個(gè)月。這些積極數(shù)據(jù)進(jìn)一步增強(qiáng)了BRAF/MEK抑制劑組合療法的臨床證據(jù)。

Braftovi和Mektovi由美國(guó)生物制藥公司Array BioPharma研制，法國(guó)皮爾法伯集團(tuán)（Pierre Fabre）授權(quán)獲得這2種產(chǎn)品在美國(guó)、加拿大、以色列、日本、韓國(guó)以外所有其他國(guó)家和地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利，包括歐洲、拉美和亞洲（日本和韓國(guó)除外）。Array公司保留著2個(gè)產(chǎn)品在美國(guó)和加拿大的獨(dú)家權(quán)利，以色列制藥公司Medison授權(quán)獲得這2種產(chǎn)品在以色列的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利，小野制藥授權(quán)獲得這2種產(chǎn)品在日本和韓國(guó)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

此前，Bravtovi已獲得美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于經(jīng)BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療，同時(shí)還獲得了歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)用于治療BRAFV600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者。華爾街知名投行Jefferies認(rèn)為，在這一細(xì)分市場(chǎng)，Braftovi+Mektovi組合方案可以比諾華的組合方案做的更好，后者在該市場(chǎng)的年銷售額額大約為4億美元。

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