科學(xué)家首次從頭設(shè)計(jì)合成抗癌蛋白藥物

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來源：科技部網(wǎng)站

2019-01-17

?近日，來自西雅圖華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)的科學(xué)家首次實(shí)現(xiàn)從頭設(shè)計(jì)合成一個(gè)蛋白抗癌藥物，一種細(xì)胞因子IL-2的類似物Neo-2/15。Neo-2/15與人類IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但卻保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的結(jié)合CD25的能力。

近日，來自西雅圖華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)的科學(xué)家首次實(shí)現(xiàn)從頭設(shè)計(jì)合成一個(gè)蛋白抗癌藥物，一種細(xì)胞因子IL-2的類似物Neo-2/15。Neo-2/15與人類IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但卻保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的結(jié)合CD25的能力。在結(jié)腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15強(qiáng)烈抑制腫瘤生長，甚至在一些小鼠中完全消滅了腫瘤，治療效果比天然的IL-2還要好。相關(guān)論文發(fā)表在《自然》雜志上。

IL-2在免疫學(xué)中十分重要：它是第一個(gè)被克隆的Ⅰ型細(xì)胞因子，也是第一個(gè)解出受體結(jié)構(gòu)的短鏈Ⅰ型細(xì)胞因子，還是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)通過特定的高親和力受體發(fā)揮作用的細(xì)胞因子。此外，IL-2還是第一種有效的癌癥免疫療法。在1984年11月，一位轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者開始接受大劑量IL-2治療，數(shù)月后，她全身的腫瘤都消失了。不過在這次試驗(yàn)中，IL-2也顯示出了很強(qiáng)的毒副作用,包括誘發(fā)廣泛的毛細(xì)血管滲漏綜合征，導(dǎo)致肺間質(zhì)浸潤，患者體重明顯增加等,這些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。

為此，許多科學(xué)家試圖改造IL-2的結(jié)構(gòu)。要改造一個(gè)蛋白，通常的做法是讓天然的蛋白隨機(jī)突變，直到找到具有合適特性的突變蛋白，但成功率過低。在本研究中，研究人員使用X線晶體衍射的方法獲得了IL-2和它的受體結(jié)合形成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，仔細(xì)分析了IL-2與IL-2受體α、β和γ亞基間的相互作用。利用這些數(shù)據(jù)，研究人員設(shè)計(jì)出了40種只與β亞基和γ亞基作用，而不結(jié)合α亞基的IL-2類似物，通過進(jìn)一步的合成測(cè)試和結(jié)構(gòu)微調(diào)，最終獲得了與IL-2受體親和力最強(qiáng)的Neo-2/15。

穩(wěn)定性上，Neo-2/15在80℃孵育2小時(shí)后，仍能和人類IL-2受體結(jié)合。即使在95℃孵育1小時(shí)后，Neo-2/15也能有效促進(jìn)T細(xì)胞生存。在同樣條件下，天然的IL-2則會(huì)變性失活。在免疫原性方面,研究人員分別給健康小鼠和荷瘤小鼠每天連續(xù)注射Neo-2/15，沒有檢測(cè)到任何針對(duì)Neo-2/15的抗體。在動(dòng)物試驗(yàn)中，研究人員用結(jié)腸癌和黑色素瘤的小鼠模型測(cè)試了Neo-2/15的治療效果。相比IL-2，Neo-2/15更為有效的抑制了腫瘤生長，甚至讓4只（共10只）黑色素瘤模型小鼠沒長出腫瘤。

“30年來，人們一直在嘗試改造IL-2，使其更安全、更有效，但由于天然的蛋白質(zhì)往往不太穩(wěn)定，很難做到這一點(diǎn)，”論文的第一作者Silva說，“Neo-2/15非常小，非常穩(wěn)定。因?yàn)槲覀儚念^開始設(shè)計(jì)它，我們了解它的所有部分，我們可以繼續(xù)改進(jìn)它，使它更加穩(wěn)定，活性更強(qiáng)。”

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