30年謎團被破解！科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)阿茲海默病關(guān)鍵蛋白的作用

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-01-11

在罹患阿茲海默病的患者大腦中，存在許多β淀粉樣蛋白沉積。它究竟是阿茲海默病的因還是果？目前學(xué)界還有許多爭論。但毫無疑問，這種蛋白在阿茲海默病中扮演了重要的角色。

那么，這種蛋白是從哪里來的呢？早在30多年前，科學(xué)家們就找到了源頭——在第21號染色體上，存在一條神秘的基因，它編碼的正是“淀粉樣前體蛋白”（amyloid precursor protein，縮寫APP）。這條長長的蛋白在體內(nèi)會被切成好幾段，其中的一段會最終導(dǎo)致β淀粉樣蛋白沉積。

說這條基因神秘，原因在于我們對它的無知。距離人們發(fā)現(xiàn)APP基因，已經(jīng)過去了30多年的時間。然而關(guān)于APP蛋白的具體功能，我們卻依然不得而知。這也不禁讓科學(xué)家們發(fā)出疑問：和阿茲海默病相關(guān)的這一關(guān)鍵蛋白，究竟有著怎樣的生理功能？

這一謎團在今日終于被解開。來自比利時VIB研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，APP在大腦中，居然還存在特定的受體。而兩者的結(jié)合，對神經(jīng)突觸有著潛在的益處。這項重量級的發(fā)現(xiàn)，也在今日發(fā)表在了頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上?！犊茖W(xué)》雜志還特地對其進行專題報道，并在報道中指出該研究“可能為治療阿茲海默病打開了新天地”。

也許有讀者朋友會問，APP發(fā)現(xiàn)都已經(jīng)30多年了，為啥功能一直沒有得到探明？這不能怪科學(xué)家們不努力，要怪就只能怪APP太復(fù)雜：這種蛋白質(zhì)會被切成許多不同的片段，而每個片段都有不同的功能。有時，不同的片段之間還有截然相反的作用，讓人難以解讀實驗結(jié)果。此外，有幾個蛋白質(zhì)和APP很類似，也讓我們難以對其進行區(qū)分。

但科學(xué)家們還是捕捉到了APP蛋白的許多蛛絲馬跡，比如我們知道，它可能在細胞外會執(zhí)行一些生理功能。“我們知道淀粉樣前體蛋白會將自己釋放到細胞外執(zhí)行某種功能，”本研究的第一作者Heather Rice博士說道：“為了理解它的功能，我們需要尋找在細胞表面和它結(jié)合的蛋白。”

研究人員們將注意力放在了成人的海馬體中，這是和記憶相關(guān)的一個重要區(qū)域。研究表明，海馬體神經(jīng)元的突觸前端會分泌一類APP（APPsα）。而它們會與一種叫做GABABR1a的神經(jīng)受體相結(jié)合，對突觸功能起到抑制性的效果。

后續(xù)的研究表明，這種結(jié)合具有特異性。一些與APP結(jié)構(gòu)類似的蛋白，就無法順利與GABABR1a結(jié)合。深入研究后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，APP的結(jié)合依賴于一段由17個氨基酸組成的多肽片段。人工合成的這個多肽片段，就足以和GABABR1a相結(jié)合，并抑制神經(jīng)元的活性。

到目前為止，科學(xué)家們所做的發(fā)現(xiàn)，是闡明了APP的作用，解決了30多年來的一個未解之謎。但這和阿茲海默病有什么關(guān)系呢？為什么《科學(xué)》的專題報道中，還要特地提“可能為治療阿茲海默病打開了新天地”呢？

原來，GABABR1a對維持穩(wěn)定的突觸可塑性非常重要。之前的一些研究表明，在阿茲海默病患者中，這些可以分泌到細胞外的APP蛋白水平會出現(xiàn)紊亂，從而可能破壞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)。此外，這些APP的蛋白水平越低，患者的記憶力表現(xiàn)也就越差。這往往發(fā)生在阿茲海默病癥狀出現(xiàn)之前。而上文中提到的那個由17個氨基酸組成的多肽，就可以結(jié)合GABABR1a。理論上說，它有望恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，起到保護作用。

正如《科學(xué)》的報道所言，“這可能在阿茲海默病患者中，帶來保護突觸功能，甚至重塑突觸功能的新方法！”

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