繼2017年美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華和凱特的CAR-T藥物上市后，2018年全球CAR-T藥物上市方面沒(méi)有大的突破，美國(guó)FDA只是批準(zhǔn)了諾華CAR-T藥物新的適應(yīng)癥 。隨后，這兩款藥物同時(shí)獲得歐盟批準(zhǔn)。三巨頭之一的巨諾在2018年仍未趕上諾華和凱特的腳步，其研發(fā)的CAR-T藥物最早也要到2019年才有望上市。
國(guó)內(nèi)受理情況一覽
受美國(guó)FDA批準(zhǔn)CAR-T上市的影響，國(guó)內(nèi)CDE于2017年底開(kāi)閘放水，陸陸續(xù)續(xù)受理了幾十個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品的申報(bào)臨床請(qǐng)求。其中，南京傳奇拔得頭籌。小編曾于年中時(shí)做過(guò)小結(jié)，詳見(jiàn)《國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品受理情況淺析》。轉(zhuǎn)眼間到了年底，讓我們來(lái)看看這個(gè)領(lǐng)域有什么新的進(jìn)展。
截止2018年底（12月31日，從南京傳奇算起），國(guó)內(nèi)共有41個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得受理。其中，南京傳奇等5家公司的產(chǎn)品受理時(shí)間是2017年，2018年新增36個(gè)。從時(shí)間分布來(lái)看，上半年為21個(gè)，下半年為15個(gè)，上半年較為集中。
國(guó)內(nèi)受理情況淺析—產(chǎn)品及靶點(diǎn)分析
在上述41個(gè)產(chǎn)品中，35個(gè)均為免疫治療相關(guān)產(chǎn)品，5個(gè)為間充質(zhì)干細(xì)胞，1個(gè)為肌母細(xì)胞（受理號(hào)為CXSL1800029）。在35個(gè)免疫治療相關(guān)產(chǎn)品中，30個(gè)為CAR-T產(chǎn)品，4個(gè)為TCR-T產(chǎn)品（均為廣州來(lái)恩生物醫(yī)藥有限公司申報(bào)），1個(gè)為恒瑞源正研發(fā)的多抗原自體免疫細(xì)胞注射液（受理號(hào)為CXSL1800013）。相對(duì)來(lái)說(shuō)，CAR-T技術(shù)更成熟，占主導(dǎo)地位在情理之中。
在30個(gè)CAR-T產(chǎn)品中，非CD19靶點(diǎn)的僅有5個(gè)，包括4個(gè)BCMA（南京傳奇、優(yōu)卡迪、科濟(jì)、恒潤(rùn)達(dá)生各1個(gè)）、科濟(jì)的GCP3。在25個(gè)CD19 CAR-T產(chǎn)品中，除了優(yōu)卡迪和科濟(jì)（人源化）做了創(chuàng)新性的設(shè)計(jì)外，其他公司產(chǎn)品的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)不明顯。
國(guó)內(nèi)受理情況淺析—審評(píng)進(jìn)程
相比受理時(shí)間，審評(píng)進(jìn)程更有意義。目前CDE的審評(píng)速度大大加快，積壓的項(xiàng)目逐步變少。目前僅有13個(gè)產(chǎn)品的審評(píng)狀態(tài)為排隊(duì)待審評(píng)。其中，3個(gè)產(chǎn)品的藥理毒理、臨床和藥學(xué)均完成審評(píng)，完成2項(xiàng)審評(píng)的產(chǎn)品為3個(gè)，完成1項(xiàng)審評(píng)的產(chǎn)品為4個(gè)。只有3個(gè)產(chǎn)品尚未啟動(dòng)審評(píng)。結(jié)合受理時(shí)間分析，目前等待審評(píng)的時(shí)間已經(jīng)壓縮至1～2個(gè)月。
國(guó)內(nèi)受理情況淺析—獲批情況
自南京傳奇CAR-T產(chǎn)品的IND獲批臨床以來(lái)，目前CDE已批準(zhǔn)7個(gè)細(xì)胞產(chǎn)品的IND申請(qǐng)，均為CAR-T細(xì)胞。其中5個(gè)的靶點(diǎn)為CD19，另外2個(gè)為BCMA（南京傳奇和恒潤(rùn)達(dá)生的CXSL1800063）。
從臨床批件數(shù)目來(lái)看，恒潤(rùn)達(dá)生無(wú)疑是贏家，3項(xiàng)申報(bào)均獲批。其中，2項(xiàng)均為CD19，推測(cè)申報(bào)的臨床適應(yīng)癥不同；另1項(xiàng)為BCMA。
另外3個(gè)臨床批件分別花落上海明聚、復(fù)星凱特和成都銀河。其中，上海明聚是首個(gè)獲批的CD19 CAR-T IND申報(bào)，詳見(jiàn)《國(guó)內(nèi)首張CD19 CAR-T臨床批件花落藥明巨諾》。上海明聚是藥明巨諾的子公司，而藥明巨諾的背后是巨諾；同樣，復(fù)星凱特的背后是凱特。大樹(shù)底下好乘涼，這兩家公司的申報(bào)獲批在意料之中。
從受理到獲批所需的時(shí)間來(lái)看，這7個(gè)產(chǎn)品在3個(gè)半月到10個(gè)半月之間，一般為5～6個(gè)月。其中，復(fù)星凱特的產(chǎn)品所需的時(shí)間最短，而銀河生物的產(chǎn)品所需的時(shí)間最長(zhǎng)。時(shí)間長(zhǎng)短至少取決于以下幾個(gè)因素：（1）資料完善程度，資料越完善，發(fā)補(bǔ)的可能性及工作量相應(yīng)減少；（2）申報(bào)時(shí)間，申報(bào)時(shí)間越晚，CDE積累的同類產(chǎn)品審評(píng)經(jīng)驗(yàn)越豐富，審評(píng)速度自然更快；（3）和其他申請(qǐng)的資料重合程度，如果不同申請(qǐng)間僅是臨床適應(yīng)癥不同，藥理毒理和藥學(xué)部分的審評(píng)時(shí)間可以大大縮短。
總結(jié)
目前CAR-T是全球最熱門的細(xì)胞治療研究方向。除了已經(jīng)上市的CD19 CAR-T產(chǎn)品，目前研究的熱點(diǎn)有三塊：CD19以外的白血病靶點(diǎn)、實(shí)體瘤及通用型CAR-T。另外，TCR-T由于在實(shí)體瘤領(lǐng)域更有優(yōu)勢(shì)，應(yīng)該是CAR-T技術(shù)之后的第2個(gè)浪潮。
回顧2018年，在整體形勢(shì)很好的大背景下，CAR-T產(chǎn)品的熱度有逐步降溫的趨勢(shì)。在下半年受理的15個(gè)細(xì)胞產(chǎn)品中，CAR-T僅7個(gè)，有1個(gè)還是北京藝妙CD19 CAR-T產(chǎn)品其他臨床適應(yīng)癥的申報(bào)。這6個(gè)產(chǎn)品來(lái)自4家公司，廣州百暨和天津合源各2個(gè)IND申報(bào)，應(yīng)該為同1個(gè)產(chǎn)品，只是適應(yīng)癥不同。
9月初，國(guó)內(nèi)首例CAR-T療法訴訟（去世患者的家屬告徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）揭開(kāi)了CAR-T治療領(lǐng)域亂象的冰山一角。業(yè)內(nèi)人士都清楚，國(guó)內(nèi)從事CAR-T研究的機(jī)構(gòu)眾多，其中不乏醫(yī)療機(jī)構(gòu)自主發(fā)起的臨床研究，細(xì)胞制備及資金保障等環(huán)節(jié)堪憂。
如果說(shuō)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展的CAR-T臨床研究漏洞不少還情有可原的話，9月底的一樁事件給CAR-T藥物研發(fā)敲響警鐘。閻火研究的一則報(bào)道劍指南京傳奇臨床數(shù)據(jù)涉嫌造假，金斯瑞的股價(jià)應(yīng)聲下跌。盡管閻火研究被指做空，金斯瑞也立即做出辟謠回應(yīng)。然而，蒼蠅不叮無(wú)縫的蛋。這則新聞給一路高歌猛進(jìn)的南京傳奇的前途蒙上陰影。
CDE受理只是細(xì)胞藥物研發(fā)萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步，離上市還有IND獲批、臨床試驗(yàn)開(kāi)展、NDA申請(qǐng)及獲批等諸多環(huán)節(jié)。有多少個(gè)產(chǎn)品能走到最后這一步還有待觀察。不過(guò)小編可以肯定的是，這個(gè)數(shù)字不會(huì)很多。即使產(chǎn)品技術(shù)沒(méi)有問(wèn)題，研發(fā)企業(yè)的資金鏈及預(yù)期獲批后的市場(chǎng)份額等諸多因素都會(huì)制約產(chǎn)品的成功開(kāi)發(fā)。如果這一波浪潮能提高中國(guó)細(xì)胞藥物研發(fā)行業(yè)的整體實(shí)力，鍛煉一批專業(yè)人才，那么這波浪潮在中國(guó)新藥研發(fā)的歷史長(zhǎng)河上不失為一個(gè)里程碑事件。而如果若干年后淪為當(dāng)下共享單車行業(yè)的一地雞毛，則不禁讓人扼腕。
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