1月4日，來(lái)自美國(guó)的一個(gè)科學(xué)家小組在《柳葉刀》子刊EbioMedicine雜志上首次發(fā)表了用抗衰老類藥物——Senolytics治療人類一種與年齡相關(guān)的致命疾病的結(jié)果。
在這項(xiàng)首個(gè)人體試驗(yàn)中，科學(xué)家們招募了14名被診斷為患有穩(wěn)定、輕度至中度特發(fā)性肺纖維化（IPF）的老年人。每位參與者服用兩種Senolytics類藥物：達(dá)沙替尼（dasatinib，100?mg/day）和槲皮素（quercetin，1250?mg/day），每周連續(xù)口服3天，連續(xù)3周。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受“達(dá)沙替尼+槲皮素”治療后，患者的活動(dòng)能力得到了最一致的改善： 6分鐘步行測(cè)試、定時(shí)坐立重復(fù)以及其它測(cè)量均顯著提高。大多數(shù)患者的活動(dòng)能力提高了5%以上。不過(guò)，其它生理功能指標(biāo)，包括握力和肺功能測(cè)試，沒(méi)有變化。
2015年，首創(chuàng)Senolytics一詞
衰老細(xì)胞會(huì)持續(xù)存在，并對(duì)周圍細(xì)胞產(chǎn)生**，因?yàn)樗鼈儠?huì)分泌許多促炎和組織重塑分子。通過(guò)轉(zhuǎn)錄分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，與癌細(xì)胞一樣，衰老細(xì)胞增加了“促生存網(wǎng)絡(luò)”的表達(dá)，從而幫助它們抵抗細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。（圖片來(lái)源：Nature）
Senolytics是一類選擇性殺傷衰老細(xì)胞的藥物。2015年，在發(fā)表于Aging Cell雜志上的一篇論文中，梅奧診所的James L. Kirkland博士團(tuán)隊(duì)首次創(chuàng)作了這個(gè)詞。
也是在該論文中，科學(xué)家們報(bào)道了首個(gè)Senolytics類藥物組合：癌癥藥物——達(dá)沙替尼和一種作為補(bǔ)充劑出售的天然化合物——槲皮素（具有抗組胺和抗炎作用，一種存在于一些水果和蔬菜中的植物黃烷醇）。
細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)沙替尼和槲皮素能夠選擇性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡。其中，達(dá)沙替尼可清除衰老的人脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞，而槲皮素對(duì)衰老的人內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠骨髓干細(xì)胞的殺傷作用更強(qiáng)。當(dāng)兩種化合物聯(lián)合使用時(shí)，清除衰老細(xì)胞的功效是最強(qiáng)的。
首個(gè)人體試驗(yàn)結(jié)果喜人
隨著年齡的增長(zhǎng)，許多組織中的衰老細(xì)胞會(huì)增多。此外，這類細(xì)胞還會(huì)出現(xiàn)在與許多慢性疾病相關(guān)的器官中，以及放化療之后。（圖片來(lái)源：Illustration by Pawe? Jońca）
細(xì)胞衰老是指細(xì)胞失去功能（包括分裂和復(fù)制能力）但仍抵抗死亡的過(guò)程，已被證明可驅(qū)動(dòng)多種與年齡有關(guān)的疾病，如特發(fā)性肺纖維化（IPF）。
IPF是一種導(dǎo)致肺部瘢痕形成的慢性、不可逆的進(jìn)行性疾病。新確診的成年患者（通常超過(guò)60歲）的中位生存期不到5年。
盡管目前FDA批準(zhǔn)的2款療法能夠延緩一些IPF患者病情的進(jìn)展，但其預(yù)后依然很差，比許多常見(jiàn)癌癥預(yù)后還差。肺移植可能是挽救這類患者生命的辦法，但通常只是年輕的、相對(duì)更健康的患者的選擇。因此，IPF患者急需更安全、更有效的療法。
2017年，Kirkland博士等在一篇發(fā)表于Nature Communications上的論文中證實(shí)，“達(dá)沙替尼+槲皮素”可選擇性地清除IPF小鼠中的衰老細(xì)胞，改善小鼠的肺功能和身體健康指標(biāo)，比如在跑步機(jī)上鍛煉的能力。
動(dòng)物研究的喜人結(jié)果讓科學(xué)家們把目光轉(zhuǎn)向了人類。在首個(gè)人體試驗(yàn)中，“達(dá)沙替尼+槲皮素”治療使患者6分鐘步行距離平均提高了21.5米。
“達(dá)沙替尼+槲皮素”治療后最常見(jiàn)的副作用包括咳嗽、呼吸短促等呼吸道癥狀，以及腸胃不適或燒心。（圖片來(lái)源：Nature）
參與試驗(yàn)的Anoop M. Nambiar博士說(shuō)：“目前，沒(méi)有一種藥物能夠穩(wěn)定IPF患者的6分鐘步行距離，更別說(shuō)改善了。盡管因試驗(yàn)規(guī)模小、未設(shè)置安慰劑對(duì)照組，我們應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待這一結(jié)果，但可以確定的是，首個(gè)人體試驗(yàn)的初步結(jié)果值得在更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。”
“該研究標(biāo)志著我們?cè)谥委熍c年齡相關(guān)的疾病方面取得了重大突破。這也是我們首次在人類身上看到有希望的結(jié)果。” 論文通訊作者Jamie Justice博士總結(jié)道。
事實(shí)上，除了探索Senolytics這類抗衰老藥物治療與年齡相關(guān)的疾病的潛能，科學(xué)家們也在嘗試研究其延長(zhǎng)正常衰老的個(gè)體壽命的可能性。
2018年7月，Kirkland博士團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine雜志上發(fā)表了一項(xiàng)相關(guān)的重要進(jìn)展。
研究證實(shí)，將衰老細(xì)胞注射到“年輕”小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致健康和生理功能的喪失，但“達(dá)沙替尼+槲皮素”的聯(lián)合用藥能夠清除小鼠組織中的衰老細(xì)胞，并修復(fù)生理功能。此外，這兩種藥物還延長(zhǎng)了自然衰老的小鼠的壽命。
具體來(lái)說(shuō)，首先，為了確定衰老細(xì)胞是否會(huì)導(dǎo)致身體功能障礙，Kirkland博士團(tuán)隊(duì)給“年輕”（4個(gè)月大）小鼠注射了衰老細(xì)胞或者非衰老對(duì)照細(xì)胞。僅僅兩周后，注射了衰老細(xì)胞的小鼠就出現(xiàn)了生理功能受損。此外，源自小鼠自身的衰老細(xì)胞數(shù)量也有所增加，表明衰老效應(yīng)在鄰近細(xì)胞間傳播。
接著，科學(xué)家們用“達(dá)沙替尼+槲皮素”對(duì)小鼠進(jìn)行了為期3天的治療。結(jié)果顯示，這兩種抗衰老藥物的組合選擇性地殺死了衰老細(xì)胞，減緩了被注射了衰老細(xì)胞的小鼠的行走速度、耐力和握力的惡化。
最后，科學(xué)家們還調(diào)查了“達(dá)沙替尼+槲皮素”聯(lián)合用藥對(duì)正常衰老小鼠的影響。對(duì)20月齡的老年小鼠來(lái)說(shuō)，這種藥物治療減輕了正常的與年齡相關(guān)的身體功能障礙，并使得其步行速度、跑步機(jī)耐力、握力以及日?；顒?dòng)都提高了。
當(dāng)用“達(dá)沙替尼+槲皮素”治療24-27月齡的老年小鼠時(shí)，小鼠治療后的平均壽命延長(zhǎng)了36%，且死亡率低于對(duì)照組。這表明，抗衰老藥物可以降低老齡小鼠的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
科學(xué)家們認(rèn)為，這是一項(xiàng)令人興奮的研究，因?yàn)樗宄乇砻?，senolytics這類抗衰老藥物能夠緩解小鼠的生理功能障礙。這也預(yù)示著，senolytics類藥物有望用于延長(zhǎng)老年人的壽命。
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