LOXO-195的前世今生：來自人均GDP超兩億美元的地方

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作者：王偉來源：藥渡

2019-01-12

2019年新年伊始，所謂“醫(yī)藥圈資本寒冬”的陰霾便一掃而空。1月5日百時美施貴寶（BMS）以740億美元收購新基，這波沖擊威力未消，緊接著1月7日禮來（Eli Lilly）又以80億美元收購Loxo Oncology，消息一出loxo股票應(yīng)勢大漲66%，給并購大戲來了個完美開頭。

2019年新年伊始，所謂“醫(yī)藥圈資本寒冬”的陰霾便一掃而空。1月5日百時美施貴寶（BMS）以740億美元收購新基，這波沖擊威力未消，緊接著1月7日禮來（Eli Lilly）又以80億美元收購Loxo Oncology，消息一出loxo股票應(yīng)勢大漲66%，給并購大戲來了個完美開頭。其中，筆者最為關(guān)注的是年輕多金的Loxo公司。這個來自美國康涅狄格州斯坦福德的小公司，成立于2013年，全職雇員僅35人（人均GDP超2.28億美元！）。

Loxo Oncology專注于為基因組定義的癌癥患者開發(fā)和商業(yè)化高選擇性藥物，成立才五年，卻戰(zhàn)功赫赫，其產(chǎn)品線包括已上市的第一代TRK抑制劑larotrectinib（LOXO-101）、處于臨床1/2期的第二代TRK抑制劑LOXO-195、RET激酶抑制劑LOXO-292和BTK非共價抑制劑LOXO-305，以及處于開發(fā)階段的FGFR2/3選擇性抑制劑。今天，請隨筆者一起扒一扒LOXO-195的前世今生，欣賞下Loxo是如何把精準治療做到極致和開啟小分子廣譜抗癌藥的大門的。

前世：LOXO-101（ARRY-470）01

原肌凝蛋白受體激酶(TRKs)包含三個家族成員TRKA、TRKB和TRKC，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼合成，分別與相應(yīng)的配體神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子（3NT3）結(jié)合而二聚后自磷酸化，從而被激活，然后啟動下游的信號通路如PLCy-PKC、PI3K-AKT和RAS-RAF-ERK等發(fā)揮細胞生長、存活和增殖的作用[1-3]，同時也與哺乳動物突觸強度和可塑性相關(guān)（這也是TRK抑制劑相關(guān)**的來源）[4]。類似與BCR-ABL融合激酶，當(dāng)NTRK基因發(fā)生重排或融合后，導(dǎo)致的新TRK蛋白將不再依賴于配體而持續(xù)激活，使癌細胞增殖不受控制?，F(xiàn)已證明這些異常激活與多種腫瘤的發(fā)生和進展有密切關(guān)系[5]。盡管如此，與BCR-ABL融合激酶驅(qū)動的慢性粒細胞白血?。ㄔ撌录?0%的CML）不同的是，NTRK重排或融合基因產(chǎn)物在腫瘤中是非常少見的（約占所有癌癥的0.2%-3%），這給患者識別和臨床招募帶來很大挑戰(zhàn)。比如，3.3%的肺癌、2.2%的結(jié)直腸癌、16.7%的甲狀腺癌、2.5%的惡性膠質(zhì)瘤和7.1%的小兒膠質(zhì)瘤，預(yù)計全美共有患者19562人，其中TRKA、TRKB和TRKC分別占55.8%、1.6%和42.6%[6]。

基于以上生物學(xué)機制，第一代TRK抑制劑LOXO-101（Larotrectinib）應(yīng)運而生。該化合物最初由Array BioPharma于2008年開發(fā)（US20080107616P），代號為ARRY-470，但專利里主要涉及CNS相關(guān)疾?。ㄌ弁础D等，這也與其機制相關(guān)）。2013年7月，成立不久的Loxo獨具慧眼，很快就和Array達成了一項多年戰(zhàn)略合作，主要針對TRK抑制劑（LOXO-101），之后LOXO-101如同開掛，臨床道路一路暢通。該化合物相繼在2015年9月和2016年1月在美國和歐盟獲得治療軟組織肉瘤的孤兒藥資格；2016年6月，LOXO-101在美國獲得實體腫瘤突破性療法稱號；2017年3月向美國FDA提交LOXO-101的新藥申請。2017年11月，拜耳以4億美元的預(yù)付款和4.5億美元的里程碑價格就LOXO-101的開發(fā)和商業(yè)化與Loxo達成全球獨家合作。2018年5月29日，F(xiàn)DA授予LOXO-101優(yōu)先審評資格并接受其上市申請，用于治療患有NTRK基因融合的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。

繼神奇的PD1/PD-L1抗體掀起腫瘤免疫熱潮之后，LOXO-101又重新定義了小分子廣譜抗癌藥。最新發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的臨床研究結(jié)果顯示，在小到不會走（4個月）至大到走不動（77歲）的55名共患有17種癌癥的TRK陽性患者中，接受LOXO-101治療后，總體有效率為75％。治療一年后，71％的有效患者仍持續(xù)應(yīng)答，55％的患者無進展[7]。

今生：LOXO-19502

盡管NTRK融合激酶陽性患者對LOXO-101響應(yīng)持續(xù)時間較長，但一定時間后大多數(shù)患者還是出現(xiàn)獲得性耐藥現(xiàn)象，目前觀察到的突變主要是激酶溶劑前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA），即原本位阻較小的甘氨酸（glycine）變成了位阻較大的精氨酸（arginine）和半胱氨酸（cysteine）。從下圖的分子對接模型來看，LOXO-101末端的吡咯環(huán)和苯環(huán)與突變后的TRKs產(chǎn)生較大的位阻效應(yīng)，導(dǎo)致親和力大大下降。

基于以上結(jié)構(gòu)特性，研究人員通過虛擬篩選（in-silico evaluation）發(fā)現(xiàn)大環(huán)化合物可以保留其他作用力的同時有效降低位阻效應(yīng)，從而大大提高親和力。由此發(fā)現(xiàn)的化合物L(fēng)OXO-195不僅保持對野生型TRKA/C超強的抑制（IC50分別是0.6，<2.5nM），還對突變型TRKA-G595R（IC50=2.0nm）、TRKA-G667C（IC50=9.8nm）和TRKC-G623R（IC50=2.3nm）展示很強的抑制。目前，LOXO-195正處于臨床1/2期，患者人數(shù)預(yù)計會更少，目前僅五位患者入組，均來自服用LOXO-101產(chǎn)生耐藥的群體。

就《Cancer Discovery》報道的一名成人LMNA-NTRK1重排（G595R）的結(jié)直腸癌（圖五紅色）和一名小兒ETV6-NTRK3（G623R）重排的纖維肉瘤（MASC）患者（圖五灰色）的治療情況來看，結(jié)直腸癌患者在治療一個月后，耐藥的腫瘤幾乎再次消失；而MASC患者在治療28天后，腫瘤變小至少30％，在治療66天后，藥效持續(xù)響應(yīng)，且?guī)缀鯖]有副作用。

總結(jié)

在知識爆炸和“大眾創(chuàng)新·萬眾創(chuàng)業(yè)”時代，企業(yè)整合優(yōu)勢資源為創(chuàng)新賦能，方能得到商業(yè)解，Loxo Oncology正是這樣的成功案例，其除了以敏銳的科學(xué)眼光發(fā)掘Array Pharma的產(chǎn)品外，還同診斷技術(shù)公司Veracyte和Illumina達成合作。Loxo Oncology利用合作伙伴先進的診斷技術(shù)Afirma Xpression Atlas和TruSight Tumor 170平臺為點突變、融合、擴增和剪接變異的患者提供伴隨診斷，從而可以準確地了解哪些患者可能受益。這不僅為改善晚期癌癥患者的生活創(chuàng)造了新的機會，也同時實現(xiàn)了自己的經(jīng)濟利益。

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