腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)腫瘤，通過(guò)各種途徑，到達(dá)遠(yuǎn)處組織或器官并繼續(xù)增殖生長(zhǎng)，形成轉(zhuǎn)移灶的過(guò)程。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多步驟動(dòng)態(tài)的過(guò)程。腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程是復(fù)雜和難以控制的，轉(zhuǎn)移灶難以用手術(shù)切除和更易形成抗藥性。腫瘤轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的征兆，也是癌癥患者死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約30%左右的腫瘤患者去就診時(shí)就已經(jīng)有明顯的腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，超過(guò)90%的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。由此可見(jiàn)，攻克腫瘤轉(zhuǎn)移是人類戰(zhàn)勝腫瘤的關(guān)鍵所在。
惡性腫瘤的發(fā)生是多基因參與并相互作用的多階段過(guò)程。腫瘤的轉(zhuǎn)移同樣是多因素、多基因相互協(xié)調(diào)作用的多階段過(guò)程。腫瘤可以轉(zhuǎn)移到身體的很多部位，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是骨、肝、肺和腹膜。部分腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位如表1所示。
現(xiàn)在認(rèn)為，腫瘤的選擇性轉(zhuǎn)移相關(guān)的介質(zhì)分子主要包括三類：即生長(zhǎng)因子、黏附分子和化學(xué)趨化因子，腫瘤轉(zhuǎn)移根據(jù)上述介質(zhì)分子的不同有三種假說(shuō)。第一種假說(shuō)認(rèn)為循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤隨機(jī)分配到各個(gè)組織，但是能否定植則取決于是否有合適的生長(zhǎng)因子。結(jié)腸癌過(guò)表達(dá)EGFR或MET，對(duì)肝 臟中高水平的TGF-a或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子產(chǎn)生應(yīng)答，這也就解釋了結(jié)腸癌更傾向發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的原因。第二種假說(shuō)認(rèn)為組織表達(dá)的黏附分子可以使循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞留下來(lái)，許多黏附分子、信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究均支持這一觀點(diǎn)。第三種假說(shuō)被稱為“化學(xué)吸引”，即器官特異性的趨化因子釋放到循環(huán)中，吸引循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞穿透血管壁進(jìn)入靶器官。如體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)CXCL12能夠促使乳腺癌細(xì)胞伸出偽足，并朝某個(gè)方向遷移。
從傳統(tǒng)的放化療到分子靶向治療，原發(fā)腫瘤的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，而轉(zhuǎn)移瘤的治療是一大難題。雖然目前有很多臨床前研究和臨床實(shí)驗(yàn)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證微環(huán)境中的治療靶點(diǎn)，并取得一定的進(jìn)展，但由于腫瘤微環(huán)境復(fù)雜多變，異質(zhì)性極高，仍有很多機(jī)制不明。腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤研究工作的困境之一，也是腫瘤治療的一大突破點(diǎn)。由此，筆者梳理了國(guó)際上抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物早期研究動(dòng)態(tài)，以為大家借鑒。
目前，乳腺癌、前列腺癌、胰 腺癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤等易轉(zhuǎn)移癌癥是目前研究的熱點(diǎn)。抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物按分子結(jié)構(gòu)主要分為抗體類藥物、小分子抑制劑、多肽類和核酸類等。根據(jù)作用機(jī)制的不同，可以分為血管形成因子抑制劑、細(xì)胞粘附分子潔抗劑、金屬蛋白酶抑制劑、細(xì)胞信使調(diào)節(jié)劑等。
血管形成因子的抑制劑
包括生物活性分子Anigostatin和Endostatin，血小板因子4(p4F)，及一些化學(xué)合成藥如雷佐生，NTP-470，梭胺基咪哇(cAI)等。多于50%的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)具抗血管形成作用，包括從分子水平研究藥物對(duì)腫瘤或上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子表達(dá)或生物活性間的相關(guān)性，如VEGF、EGF、FGF等。
細(xì)胞粘附分子潔抗劑
細(xì)胞粘附分子Integrin、E-cadherin、connexin等是現(xiàn)在藥物作用的主要靶點(diǎn)。這些分子在很多瘤細(xì)胞表面存在受體。這類藥物作用的位點(diǎn)是抑制細(xì)胞粘附分子的生物合成，功能和作為粘附分子在細(xì)胞中受體的詰抗劑。
金屬蛋白酶抑制劑(MMPs inhibitors)
MMPs來(lái)源廣泛，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20幾種。MMPs抑制劑在II、III期臨床上抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用不明顯，被認(rèn)為是選擇性不佳所致。不同的抑制劑應(yīng)作用于不同來(lái)源的MMPs，可能治療不同組織來(lái)源的腫瘤。如MMP9的抑制劑被認(rèn)為能治療肝轉(zhuǎn)移。MMP抑制劑TNP-470能抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移。
細(xì)胞信使調(diào)節(jié)劑（CAI）
CAI是現(xiàn)在研究得較為深入的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥，機(jī)制上還包括鈣離子、花生四烯酸和磷酸肌醇等相關(guān)途徑。以上藥物很多結(jié)果來(lái)源于實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤轉(zhuǎn)移模型，只有很少的藥物進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)臨床驗(yàn)證。
中草藥復(fù)方被認(rèn)為具有提高機(jī)體免疫功能，也可能具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。
人參皂苷、紫杉醇等生物堿類藥物成為了研究的熱點(diǎn)。生物堿由于具有作用廣、化療不良反應(yīng)少及可提高機(jī)體免疫力等特性，在臨床對(duì)腫瘤的化療有較好療效。目前對(duì)一些應(yīng)用于臨床的生物堿抗腫瘤作用機(jī)制已比較清楚。但是生物堿是否有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，以及生物堿是如何發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，還需要進(jìn)一步研究。從天然藥物中尋找具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的生物堿將成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。
除此以外，免疫增強(qiáng)藥或生物制劑包括干擾素(IFN)、短肽、**、IL-2、腫瘤壞死因子、植物多糖及抗氧化劑也被認(rèn)為是抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物。
30年前，腫瘤轉(zhuǎn)移研究的革命性進(jìn)展認(rèn)為，腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)按照一定方向進(jìn)行的連續(xù)病理過(guò)程。其中涉及的分子雖然很多，但越來(lái)越多的相關(guān)分子已被定性和純化，它們與腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程間的相互作用也已基本清楚。盡管抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥的研究進(jìn)年來(lái)有很大的進(jìn)展，但是單獨(dú)使用抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的臨床治療腫瘤結(jié)果往往不好，現(xiàn)在的臨床策略是用抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥與其它細(xì)胞毒 藥物聯(lián)合使用。
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