哮喘已獲批和處于晚期臨床的治療用生物藥

       1、哮喘定義及管理

       支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促和胸悶為主要臨床表現(xiàn)，常在夜間和/( 或) 清晨發(fā)作或加劇。呼吸道癥狀的具體表現(xiàn)形式和嚴(yán)重程度隨時間變化而改變，并常伴有可逆性呼氣氣流受限。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，2015年全世界有38.3萬人死于哮喘，目前全世界大約有2.35億人患哮喘。

       哮喘的管理方式在過去50年發(fā)生了較大的變化，具體見下圖所示，隨著哮喘相關(guān)研究的深入，哮喘管理中也更加注重個體化治療。在中國，最新版治療和防治指南主要強調(diào)防治結(jié)合、個體化治療，也對急性干預(yù)、長期控制、緩解期療效鞏固做了深入解析。氧療、輔助機械通氣治療等物理方法主要用于急性干預(yù)，有效的護理模式也限于緩解和預(yù)防，目前在哮喘管理中扮演主要角色還是藥物治療。

       2、哮喘的藥物治療

       目前哮喘治療藥物可分為控制藥物和緩解藥物兩大類。哮喘控制藥物通過抗炎作用達(dá)到控制哮喘的目的，需要每日用藥并長期使用，主要包括吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、全身糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2受體激動劑（LABA）等。緩解藥物按需使用，用于快速解除支氣管痙攣、緩解癥狀，常用的有速效吸入β2受體激動劑、全身糖皮質(zhì)激素、短效口服β2受體激動劑（SABA）、吸入抗膽堿能藥物等。其中ICS是哮喘長期控制的首選藥物，主要代表藥物有布地納德、二丙酸被氯米松、丙酸氟替卡松，其中市場份額的為布地納德混懸液（普米克令舒），為阿斯利康手里上10億美元銷售額的品種。而SABA是目前最有效、臨床應(yīng)用最廣泛的支氣管舒張劑，主要代表藥物有沙丁胺醇和特布他林，這一領(lǐng)域數(shù)GSK硫酸沙丁胺醇吸入劑萬托林為老大，也算是10億美元銷售額的品種了。

       然而放眼看去，在哮喘領(lǐng)域，化藥品種琳瑯滿目，可獲批的生物藥寥寥無幾。粗略統(tǒng)計目前已獲批上市的哮喘藥物中，生物藥占比遠(yuǎn)不足13%，但而靶向IgE用于治療過敏性哮喘和蕁麻疹的Xolair（茁樂 ）在2017年的全球銷售就達(dá)到27億美元，彰顯了這一領(lǐng)域生物藥的市場潛力。據(jù)WHO估計，2016年全球哮喘藥物的潛在市場超過180億美元，并以每年2.4%的速度增長。如果按此計算在2020年該市場預(yù)計將高達(dá)197億美元，未來生物藥可能會有近40億美元的市場份額。近年隨著資本的注入及專利策略等各方優(yōu)勢，生物藥研發(fā)逐漸受到重視，哮喘領(lǐng)域也逐漸起色。隨著奧馬珠單抗的專利到期（2018年底），涌現(xiàn)了較多的奧馬珠單抗生物類似物。奧馬珠單抗生物類似物國內(nèi)研發(fā)較快的當(dāng)屬張江生物和邁博太科的，現(xiàn)已進入三期臨床。靶向IL-5、IL-4炎癥因子的生物藥也已有品種進入市場，此外靶向TSLP的Tezepelumab用于治療哮喘目前處于臨床三期。本文主要統(tǒng)計了用于哮喘已經(jīng)獲批的及處于晚期臨床的生物藥，以供大家參考，具體見下表所示。

       3、哮喘已獲批和處于晚期臨床的治療用生物藥

       免疫球蛋白E（lgE）抑制劑

       在哮喘發(fā)病機制中，血清中總IgE水平和特異性IgE水平的增高是引起哮喘發(fā)病的主要環(huán)節(jié)之一。目前這一方向的藥物主要有奧馬珠單抗及其類似物，此外羅氏和諾華的Ligelizumab用于治療哮喘也已進入臨床二期。

       Omalizumab是由基因泰克（羅氏的子公司）和諾華（Novartis）聯(lián)合研發(fā)的一種抗IgE人源化單克隆抗體，通過靶向結(jié)合免疫球蛋白E （IgE），可抑制IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞上的高親和性IgE受體(FcεRI)的結(jié)合，可減少不同嚴(yán)重程度的成人和兒童哮喘的急性發(fā)作次數(shù)，主要獲批用于治療持續(xù)性哮喘和慢性特發(fā)性蕁麻疹，2017年銷售額達(dá)到17.42 億瑞士法郎，屬于重磅生物藥品種之一。該藥用于治療6歲或12歲及以上中重度過敏性哮喘患者已在包括歐洲、美國、加拿大、日本、中國等幾十個國家/地區(qū)批準(zhǔn)，商品名為Xolair®（茁樂®），由基因泰克和諾華在美國、歐洲和日本共同銷售，由諾華在中國市場銷售。該藥是目前唯一在中國內(nèi)地獲批治療哮喘的抗體，但還只針對12歲及以上的群體。

       2002年，首次在澳大利亞獲得批準(zhǔn)上市。

       2003年6月20日，獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

       2005年10月25日，獲得EMA批準(zhǔn)上市。

       2009年1月21日，獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       2016年7月，適應(yīng)癥擴展獲FDA批準(zhǔn)（6到11歲孩子）。

       2017年8月24日，獲得中國CFDA批準(zhǔn)上市。

       Xolair® 是一種皮下注射用凍干粉，每瓶含75 mg或150 mgOmalizumab。哮喘的推薦劑量為75-600 mg，每2或4周一次；慢性特發(fā)性蕁麻疹的推薦劑量為，150 mg或300 mg，每4周一次。

       白細(xì)胞介素IL-5和IL-4抑制劑

       雖然市場上已有糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、長效的支氣管舒張劑以及IgE單克隆抗體等藥物，但大量的哮喘患者的哮喘癥狀得不到良好的控制。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)氣道疾病的成分與氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥的嚴(yán)重程度有關(guān)，因此抑制Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的哮喘炎癥因子的驅(qū)動因子如白細(xì)胞介素IL-5和IL-4的方法應(yīng)運而生。但這類藥物目前面臨的挑戰(zhàn)就是如何找到合適的炎癥標(biāo)記物。目前該方向已有三款抗IL-5生物藥獲批：mepolizumab、reslizumab和benralizumab。其中mepolizumab、reslizumab主要靶向IL-5，而benralizumab主要針對IL-5Rα。靶向IL-4的抗體目前僅有一款上市，為Dupilumab，其首批適應(yīng)癥并非哮喘，而是特應(yīng)性皮炎，另外還有一款靶向IL-23的抗體Risankizumab及靶向IL-33的抗體Etokimab和REGN-3500對哮喘的研究處于臨床二期。

       Mepolizumab是GSK研發(fā)的人源化IL-5單克隆抗體，已在美國、歐盟、日本獲批上市，用于治療哮喘（12歲及以上）和嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫，商品名為Nucala®。

       2015年11月4日，獲美國FDA批準(zhǔn)上市。

       2015年12月2日，獲EMA批準(zhǔn)批準(zhǔn)上市。

       2016年3月28日，獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       Nucala®是一種皮下注射用凍干粉，每瓶含100 mgMepolizumab，推薦劑量為每次100 mg，四周一次。

       Reslizumab是Teva研發(fā)的人源化IL-5單克隆抗體，是第二款上市用于治療哮喘病的IL-5抗體，已在美國和歐盟上市，用于治療18歲及以上患者的重度哮喘，商品名分別為Cinqaero®和Cinqair®。

       2016年3月23日，獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

       2016年8月18日，獲得EMA批準(zhǔn)上市。

       Cinqair®是一種靜脈滴注液，每瓶（10 mL）含100 mgreslizumab, 推薦劑量為每次3 mg/kg, 每四周一次。

       Benralizumab是一種人源化無巖藻糖基化IgGκ型單克隆抗體，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，從而減弱哮喘的發(fā)病過程。該藥已在美國、歐盟、日本獲批上市，作為12歲及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加維持治療，商品名為Fasenra®。

       2017年11月14日，獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

       2018年1月8日，獲得EMA批準(zhǔn)上市。

       2018年1月19日，獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       該藥由BioWa公司（日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社的全子公司）原研，之后MedImmune公司（阿斯利康的子公司）獲得了該藥在日本和部分亞洲國家以外地區(qū)的哮喘相關(guān)研究授權(quán)，現(xiàn)由阿斯利康在美國、日本地區(qū)銷售。

       Fasenra®是一種皮下注射液，每支與單劑量填充注射器內(nèi)含30 mg/mL的Benralizumab溶液。推薦劑量為每次30 mg，四周一次，給藥三次，此后每八周給藥一次。

       Dupilumab是賽諾菲和再生元共同開發(fā)的一種全人源IgG4型單克隆抗體，能結(jié)合IL-4的α亞基，阻止IL-4和IL-13介導(dǎo)的應(yīng)答，如促炎性細(xì)胞因子、趨化因子、IgE的釋放。該藥已在美國、歐盟、日本上市，用于局部治療不可控或治療不當(dāng)?shù)闹卸戎林囟犬愇恍云ぱ?，商品名為Dupixent®，其哮喘適應(yīng)癥也已在美國獲批。

       2017年3月28日，獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，后于2018年10月，適應(yīng)癥擴展獲批（12歲及以上哮喘患者）。

       2017年9月27日，獲得EMA批準(zhǔn)上市。

       2018年1月19日，獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       Dupixent®是一種皮下注射液，每支預(yù)填充注射器含300mg/2 mL Dupilumab溶液。推薦劑量為首次600mg（每次300 mg，不同位點給藥兩次），此后每次300 mg，隔周一次。

       Dupilumab治療哮喘，是針對年齡在12歲及以上的中度至重度哮喘青少年及成人患者，具體包括嗜酸性表型哮喘及口服皮質(zhì)類固醇依賴性哮喘。這一獲批使其成為首個獲批可同時治療中度和重度嗜酸性粒細(xì)胞表型哮喘的藥物，也是首個不論表型的口服皮質(zhì)類固醇依賴性哮喘的藥物。值得一提的是，其也是首款可供哮喘患者在家進行自我管理使用的生物藥。據(jù)推測，其懷抱多個適應(yīng)癥，未來銷售額有望達(dá)到80多億美元，成為繼修美樂之后的抗炎藥王。

       胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）抑制劑

       TSLP是一種針對促炎性刺激（例如肺內(nèi)過敏原、病毒及其他病原體）產(chǎn)生的上皮細(xì)胞因子。TSLP驅(qū)動下游T2細(xì)胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，導(dǎo)致炎癥和哮喘癥狀。TSLP也能激活參與非T2驅(qū)動炎癥的多種類型細(xì)胞，因此TSLP成為治療廣泛哮喘患者群體的一個潛在靶點。這一方向發(fā)展最快的為安進和阿斯利康的tezepelumab，其已獲得美國FDA的突破性療法資格，估計很快就能上市。

       Tezepelumab是安進和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的一種靶向TSLP的人IgG2λ型單克隆抗體，能特異性地結(jié)合人TSLP并阻斷其與受體復(fù)合物的相互作用，從而阻止由TSLP靶向的免疫細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，防止哮喘發(fā)作并改善哮喘控制。該藥目前處于臨床三期研究階段，用于治療沒有嗜酸性粒細(xì)胞表型的嚴(yán)重哮喘患者，同時也處于治療異位性皮炎的臨床二期試驗階段。

       Tezepelumab作為首個TSLP抑制劑，其在靶點方面遙遙領(lǐng)先，而在重度哮喘這一適應(yīng)癥方面，因上述四款細(xì)胞因子藥物僅靶向于驅(qū)動哮喘炎癥的特定炎性分子，只適合某些類型的重癥哮喘患者即亞組患者，如嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，然而Tezepelumab作用于炎癥級聯(lián)反應(yīng)的早期上游，可能適用于廣泛的重癥不受控哮喘患者，包括非T2驅(qū)動的哮喘患者，據(jù)此推測其將會有更大的市場，可給目前無已獲批療法治療的重度哮喘患者帶來希望。

       4、總結(jié)

       回顧這六款生物藥，可以看出他們均為注射用藥，且只有一款可以家庭管理用藥，而國內(nèi)的茁樂用藥群體中，叫貴的聲音不斷，可見他們可及性和依從性并不高。此外我們可以看出針對6歲至11歲的哮喘兒童群體還只有奧馬珠單抗上市，6歲以下無獲批上市。奧馬珠單抗已上市十幾年，已有較為詳細(xì)的風(fēng)險獲益評估，然而對近幾年剛獲批的藥物而言，長期的風(fēng)險和益處評估非常重要，尤其是對兒童而言。兒童作為哮喘的易感人群，近年發(fā)病率呈增加趨勢。就我國而言，流行病學(xué)調(diào)查顯示城市兒童哮喘的總患病率為3.02%，預(yù)計至2025年將有1200萬兒童患者。雖然部分兒童隨著年齡增長哮喘緩解，但重癥哮喘兒童患者占比卻不低，且對成年呼吸道發(fā)病影響較大。目前這個群體在現(xiàn)有藥物控制下并不理想，因為這一群體資源利用率高，治療所耗成本也高。現(xiàn)在隨著對哮喘各種表型了解的深入，中重度哮喘患兒使用生物療法的關(guān)注度也越來越高。多個方面看來，重度哮喘患兒治療用生物藥的未來市場增速是值得期待的。