CDK抑制劑類乳腺癌藥物開發(fā)中新型關(guān)鍵問題探討：血栓栓塞

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作者：木子來(lái)源：CPhI制藥在線

2019-01-07

CDK抑制劑以及其與其他藥物聯(lián)用時(shí)的靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越被重視，有藥物開發(fā)人員試圖嘗試在使用CDK抑制劑治療時(shí)，給與患者適當(dāng)?shù)目寡ㄋ幬镱A(yù)防，當(dāng)然，相應(yīng)的預(yù)防措施和方法尚在進(jìn)一步開發(fā)之中。

目前，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑已經(jīng)成為晚期、激素受體陽(yáng)性乳腺癌早期治療的標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究表明，CDK單用或者與芳香化酶抑制劑、氟維司瓊（Fulvestrant）聯(lián)合使用，患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯提高?；颊邔?duì)CDK 4/6抑制劑的耐受性一般都很好。根據(jù)現(xiàn)有的報(bào)道，CDK抑制劑的主要不良反應(yīng)包括神經(jīng)衰弱、疲勞和腹瀉等。但近來(lái)，CDK抑制劑造成靜脈血栓栓塞癥(VTE)這一并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)備受關(guān)注。

Palbociclib是美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)額首個(gè)CDK 4/6抑制劑，2015年FDA批準(zhǔn)該藥物的時(shí)候附加了該藥物造成靜脈血栓栓塞癥(VTE)的警告（盡管后期撤銷了這一警告），這是因?yàn)樵谂R床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)Palbociclib單用或與芳香酶抑制劑Letrozole聯(lián)用時(shí)，靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生率為5%，但在單獨(dú)使用芳香酶抑制劑Letrozole時(shí)，卻未見靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生。

Abemaciclib是FDA批準(zhǔn)的另一款CDK 4/6抑制劑。該藥物針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床試驗(yàn)也顯示，Abemaciclib組與安慰劑組靜脈血栓栓塞癥(VTE)的發(fā)生率分別為5%和0.9%。Abemaciclib單用或與芳香化酶抑制劑聯(lián)用的臨床III期試驗(yàn)也表明，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生率分別為4.9%和0.6%（相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果見圖一）。Abemaciclib的包裝說(shuō)明書上也明確指出：Abemaciclib存在靜脈血栓栓塞癥(VTE)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，包括肺栓塞、上下肢深靜脈以及其他身體各部位靜脈的血栓形成。

Abemaciclib相關(guān)臨床試驗(yàn)

圖一 Abemaciclib相關(guān)臨床試驗(yàn)

上述發(fā)現(xiàn)讓我們不禁要思考幾個(gè)問題。首先，CDK抑制劑造成血栓形成的病理生理特征是什么？靜脈血栓栓塞癥(VTE)是否是CDK抑制劑普遍存在的不良反應(yīng)，或者這些藥物的藥效、藥動(dòng)學(xué)差異導(dǎo)致了這些藥物對(duì)靜脈血栓栓塞癥(VTE)臨床發(fā)生率的差別？例如，Abemaciclib與其他CDK抑制劑不太一樣，其對(duì)CDK4的抑制效力是CDK6的14倍。藥物使用中的脫靶問題也可能是靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生的重要原因。這些問題都需要更多的研究來(lái)挖掘、解釋。

其次，CDK抑制劑和其他乳腺癌藥物聯(lián)合使用的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)又是怎樣的？除了Robociclib，其他的CDK抑制劑作為乳腺癌一線治療藥物一般僅限于絕經(jīng)后的婦女（盡管已有臨床試驗(yàn)著手將這些藥物用于絕經(jīng)前的治療）。他莫昔芬可用于絕經(jīng)前乳腺癌患者的治療，且臨床數(shù)據(jù)顯示其余CDK抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同治療作用，因此，他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用是一個(gè)非常重要的藥物開發(fā)方向。當(dāng)然，我們?cè)陂_發(fā)中需要考慮他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用的靜脈血栓栓塞癥(VTE)風(fēng)險(xiǎn)。最近報(bào)道的一項(xiàng)關(guān)于他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用的臨床III期研中，沒有任何靜脈血栓栓塞癥(VTE)事件報(bào)道。

隨著乳腺癌治療中CDK抑制劑的使用越來(lái)越多，CDK抑制劑的各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥必須被正視。CDK抑制劑以及其與其他藥物聯(lián)用時(shí)的靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越被重視，有藥物開發(fā)人員試圖嘗試在使用CDK抑制劑治療時(shí)，給與患者適當(dāng)?shù)目寡ㄋ幬镱A(yù)防，當(dāng)然，相應(yīng)的預(yù)防措施和方法尚在進(jìn)一步開發(fā)之中。相信隨著CDK抑制劑與靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究越來(lái)越深入，未來(lái)這一問題定會(huì)得到很好的解決。

參考文獻(xiàn)：

1. Sven R. Olson, MD，et al. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor-Associated Thromboembolism. JAMA Oncol. 2018;

2. Finn RS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;

3. Tripathy D, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018.

作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。

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