2018年即將結(jié)束,展望新一年的同時(shí),過(guò)去一年里難免有過(guò)的錯(cuò)誤、累贅和痛苦,都可以清除、丟掉和忘記。阿茲海默?。ˋD)研究的一項(xiàng)新進(jìn)展告訴我們,把“錯(cuò)誤”的神經(jīng)元除掉也很重要。
作為最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一,AD損害大腦認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能,患者的一個(gè)典型病理標(biāo)志是腦中神經(jīng)元變少。然而,失去神經(jīng)元到底意味著什么,這個(gè)問(wèn)題還沒(méi)有確切的答案。葡萄牙里斯本Champalimaud未知技術(shù)研究中心(Champalimaud Centre for the Unknown)的研究團(tuán)隊(duì)利用果蠅AD模型意外發(fā)現(xiàn),腦中的神經(jīng)元死亡或許不是壞事,反而有保護(hù)大腦的好處。相關(guān)論文近日發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Cell Reports》。
細(xì)胞之間的“優(yōu)勝劣汰”
自然界中的生物個(gè)體為了生存而競(jìng)爭(zhēng),適應(yīng)性更強(qiáng)的那些個(gè)體有機(jī)會(huì)發(fā)展壯大。而在個(gè)體體內(nèi),科學(xué)家近年來(lái)發(fā)現(xiàn),組織內(nèi)的相鄰細(xì)胞同樣發(fā)生著你死我活的競(jìng)爭(zhēng)。有些細(xì)胞生產(chǎn)蛋白質(zhì)的速度快,適應(yīng)性更強(qiáng);有些細(xì)胞生長(zhǎng)速度慢,或是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等活動(dòng)不積極,在被適應(yīng)性強(qiáng)的細(xì)胞包圍時(shí),競(jìng)爭(zhēng)失敗,發(fā)生凋亡。
這種名為“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”(cell competition)的過(guò)程就像一道“質(zhì)檢”關(guān)卡,通過(guò)優(yōu)勝劣汰,在相鄰細(xì)胞間選拔出更健康的細(xì)胞,剔除掉有潛在危險(xiǎn)的異常細(xì)胞,比如那些發(fā)育畸形的細(xì)胞,或是衰老細(xì)胞。本次研究的負(fù)責(zé)人Eduardo Moreno博士在幾年前就發(fā)現(xiàn),清除掉那些適應(yīng)性差的細(xì)胞是一種非常重要的抗衰老機(jī)制,可以對(duì)組織器官起到保護(hù)作用。
既然在正常的老化過(guò)程中,細(xì)胞之間會(huì)發(fā)生適應(yīng)性強(qiáng)弱的競(jìng)爭(zhēng),那么在與衰老相關(guān)的疾病,比如神經(jīng)退行性疾病阿茲海默病、帕金森病當(dāng)中,存在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)嗎?有的話,會(huì)帶來(lái)什么后果呢?
這個(gè)可能性還從來(lái)沒(méi)有人檢驗(yàn)過(guò),Moreno研究組決定與擅長(zhǎng)研究果蠅認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的同事Christa Rhiner博士合作,通過(guò)果蠅AD模型看看有何發(fā)現(xiàn)。
研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一種模擬人類AD病理發(fā)展的轉(zhuǎn)基因果蠅,讓這些果蠅的腦中表達(dá)人源Aβ42。這些轉(zhuǎn)基因果蠅出現(xiàn)了AD患者的病理特征:腦中的β淀粉樣蛋白沉積。不僅如此,它們還在認(rèn)知和行為上表現(xiàn)出與AD患者相似的癥狀。“它們出現(xiàn)了長(zhǎng)期記憶的缺失,大腦加速老化,運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)出問(wèn)題,并且這些問(wèn)題會(huì)隨著老化而加劇。” Rhiner博士介紹。
接下來(lái),研究人員查看了神經(jīng)元上細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的生物標(biāo)記物,確認(rèn)果蠅腦中的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)“賽況”。那些AD果蠅腦中,顯示“失敗者”標(biāo)記的神經(jīng)元要顯著多于正常果蠅,同時(shí),細(xì)胞上還出現(xiàn)了競(jìng)爭(zhēng)相關(guān)的凋亡信號(hào)。換句話說(shuō),那些適應(yīng)性較差的神經(jīng)元會(huì)死于競(jìng)爭(zhēng)。
留下不好的比失去它們更糟糕
“一般的想法都認(rèn)為,神經(jīng)元死亡肯定是件壞事,沒(méi)想到,我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元死亡其實(shí)對(duì)疾病起到了緩和作用。”該研究的第一作者Dina Coelho說(shuō)。
當(dāng)研究人員想辦法抑制了果蠅腦中的神經(jīng)元死亡后,這些可憐的小家伙病情更重了:記憶問(wèn)題、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力變得更差,死得更早,大腦退化得更快。顯然,如果不讓那些已經(jīng)衰弱的神經(jīng)元去死,事情會(huì)變得更糟。
相反的,當(dāng)研究人員加強(qiáng)了細(xì)胞間的“適者生存”,加速淘汰那些被β淀粉樣蛋白沉淀拖累的神經(jīng)元,AD果蠅的行為表現(xiàn)出現(xiàn)了顯著好轉(zhuǎn),記憶形成、運(yùn)動(dòng)行為和學(xué)習(xí)方面等方面幾乎和正常果蠅一樣??偨Y(jié)來(lái)看,神經(jīng)元死亡可以避免功能失常的神經(jīng)元堆積,保護(hù)大腦不要受到更大的損傷。
基于這些觀察結(jié)果,“過(guò)去對(duì)于AD的認(rèn)識(shí)恐怕有錯(cuò)誤。” Moreno研究員強(qiáng)調(diào),“我們的結(jié)果顯示,神經(jīng)元死亡是有好處的。因?yàn)椋窠?jīng)元死亡的過(guò)程可以讓那些受到**蛋白沉積的神經(jīng)元從大腦環(huán)路中被移除出去,留著那些功能失常的細(xì)胞比失去它們更加糟糕。”
盡管這一工作目前只是在果蠅模型中得到的結(jié)果,神經(jīng)元死亡對(duì)AD的影響是否適用于人類,還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。不過(guò),對(duì)神經(jīng)元死亡的這項(xiàng)新認(rèn)識(shí)或許會(huì)為AD治療帶來(lái)新的方向。例如,就像Moreno研究員所說(shuō)的,“有些分子已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞自殺的潛在抑制劑,而有一些正在測(cè)試的實(shí)驗(yàn)藥物可以抑制那些‘細(xì)胞死亡抑制劑’,可以用它們來(lái)加速神經(jīng)元死亡。”
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