Precigen作為Intrexon的全資子公司，自今年10月與Ziopharm簽訂新的許可協(xié)議后，于昨日宣布：FDA已經(jīng)批準了其PRGN-3006研究性新藥（IND）申請。PRGN-3006 UltraCAR-T是一種自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，用于治療復發(fā)或難治性急性髓性白血?。ˋML）和高風險骨髓增生異常綜合征（MDS）。
PRGN-3006 UltraCAR-T是一種多基因CAR-T細胞療法，利用睡美人平臺（SB系統(tǒng)）共表達嵌合抗原受體、膜結合白介素-15（mbIL15）以及針對復發(fā)或難治性AML和更高風險MDS的控制開關。這一項人體1期臨床劑量遞增研究將評估PRGN-3006 UltraCAR-T的安全性和耐受劑量，將與Moffitt癌癥中心合作進行。
正如上周關于Ziopharm的文章中介紹的，基于SB系統(tǒng)，可將CAR-T細胞的制造時間從幾周縮短至兩天。更多詳細內(nèi)容可見以下推薦閱讀。
基于此的Precigen的UltraCAR-T平臺的關鍵優(yōu)點可概括如下：
1.使用多基因載體進行非病毒基因轉(zhuǎn)移，以表達多種效應基因進而有更好的腫瘤靶向的特異性以及控制性，而且消除了對病毒載體的需要。
2.mbIL15的共表達，可增強UltraCAR-T細胞免疫激活的特異性和持久性，有助于解決T細胞衰竭的問題，這也是當前CAR-T療法的常見問題。
3.控制開關實現(xiàn)對T細胞的控制，改善潛在的安全性。
4.使用專有的非病毒基因轉(zhuǎn)移技術可快速制造UltraCAR-T細胞，無需離體增殖，從而大大縮短了患者的等待時間。
Precigen總裁Helen Sabzevari博士表示，“FDA對于UltraCAR-T的IND許可是患者和Precigen達到的另一個重要的里程碑。我們致力于盡可能快速有效地開發(fā)PRGN-3006 UltraCAR-T，目的是為這些患者提供有效的治療選擇。”
關于急性髓性白血?。ˋML）
在2018年，美國將診斷出近2萬例AML新病例，主要是成人。 AML是成人中最常見的白血病類型之一。 AML在45歲之前并不常見，平均診斷年齡約為68。AML患者的預后較差，平均5年生存率約為25％，5年生存率低于5％的老年AML患者（≥65歲）的中位生存期很短，從65歲到74歲的患者為3.5個月，對于≥85歲的患者為1.4個月。
關于骨髓增生異常綜合征（MDS）
MDS是70年代成人中常見的骨髓疾病。目前尚不清楚美國的發(fā)病率，但估計每年的發(fā)病率為10,000以上。使用國際預后評分系統(tǒng)（IPSS-R），MDS患者中，高IPSS-R風險組的中位生存期不到一年，低ipsS-R風險組則超過8年。
細胞和基因治療基于非病毒載體
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1.細胞和基因治療的病毒載體制造面臨緊缺
目前，超過一半（約59％）正在開發(fā)的候選基因療法使用病毒載體，而只有13％通過非病毒載體（如質(zhì)粒）遞送。另外管線中也有28％的載體類型無法確定，因為沒有公開。
病毒載體的制造過程復雜、成本昂貴且受到嚴格控制。監(jiān)管上，在臨床試驗的早期階段難以符合cGMP（Current Good Manufacture Practices）的所有方面。此外，缺乏用于評估載體效力和安全性的標準分析方法。運輸上，病毒需要在遠低于保存大多數(shù)生物制劑的溫度下冷凍保存。
可以說，載體的供應成為生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)的關鍵挑戰(zhàn)，并且可能是細胞和基因治療領域中限制因素之一。
2. 基于轉(zhuǎn)座子技術的非病毒載體
本文提到的SB轉(zhuǎn)座子是其一，還有PB轉(zhuǎn)座子，可以克服瞬時表達的問題，具有固有的穩(wěn)定表達整合入核基因的能力。
piggyBac轉(zhuǎn)座子最初于1983年在飛蛾中發(fā)現(xiàn)，但直到2005年才被成功用于哺乳動物細胞的基因操作。像其他轉(zhuǎn)座子一樣，piggyBac有兩個組件：一個轉(zhuǎn)座子和一個轉(zhuǎn)座酶。對于這種技術最重要的是，轉(zhuǎn)座酶能夠以完全無縫的方式切除轉(zhuǎn)座子，不留下任何序列或突變。此外，piggyBac具有很高的載貨能力（超過200 kb已被證明）。
piggyBac轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)已成功用于人類T細胞的基因修飾。在人類T細胞中，整合位點定位顯示piggyBac不優(yōu)先整合到或接近知已的原癌基因。使用piggyBac轉(zhuǎn)座子修飾以表達靶向CD19抗原的嵌合抗原受體的人T細胞能有效地殺死表達CD19的人淋巴瘤細胞，證明了piggyBac修飾的T細胞的功能活性。
非病毒載體CAR-T是否會成為新的潮流和趨勢，我們拭目以待！
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