CRISPR技術(shù)可以這樣使用：恢復(fù)肺癌患者化療敏感性

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來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-12-24

肺癌是癌癥死亡的首要原因，占癌癥死亡人數(shù)的1/4以上，并且死亡人數(shù)比乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和還要多。在臨床治療上，化療仍然是肺癌的關(guān)鍵治療選擇。但在大多數(shù)情況下，腫瘤會(huì)變得對(duì)化療藥物具有耐藥性。

有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌耐藥性的發(fā)生與不同基因的上調(diào)有關(guān)，這些基因參與將藥物從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出去或使藥物失活，或是起到指導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的作用。這些基因中，最重要的一種基因是核因子E2相關(guān)因子2（NRF2），該基因被認(rèn)為是參與細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)氧化和/或親電應(yīng)激反應(yīng)的100-200個(gè)靶基因的主要調(diào)控因子。NRF2的目標(biāo)基因包括控制流出泵的基因，同時(shí)也已知可調(diào)節(jié)參與降解蛋白質(zhì)和解毒的基因的表達(dá)。

先前的研究，已將NRF2確定為改善癌癥對(duì)現(xiàn)有藥物反應(yīng)的一個(gè)潛在靶標(biāo)?；熞驯蛔C明可以激活NRF2靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，經(jīng)常觸發(fā)細(xì)胞保護(hù)性反應(yīng)。環(huán)境壓力和不利的生長(zhǎng)條件也可以觸發(fā)NRF2的上調(diào)。NRF2表達(dá)的上調(diào)可導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性增強(qiáng)，而這些藥物正是通過(guò)誘導(dǎo)不利于細(xì)胞增殖的環(huán)境發(fā)揮作用。此外，先前研究顯示，NRF2抑制劑在體外研究和移植物中可增強(qiáng)化療對(duì)癌癥的有效性，同時(shí)NRF2也被認(rèn)為是膀胱癌患者對(duì)順鉑耐藥的關(guān)鍵因素。

近日，來(lái)自美國(guó)Helen F.Graham癌癥中心&研究所的科學(xué)家嘗試了采用CRISPR/Cas9技術(shù)破壞NRF2核輸出信號(hào)（NES）結(jié)構(gòu)域來(lái)使實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞中的NRF2基因失效。

結(jié)果顯示，NRF2蛋白在翻譯后大部分被阻斷向細(xì)胞核運(yùn)輸，細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)NRF2基因敲除細(xì)胞在培養(yǎng)條件下的增殖能力較弱，并且對(duì)化療藥物如順鉑（cisplatin）和卡鉑（carboplatin）更敏感。

這些發(fā)現(xiàn)在異種移植小鼠模型中得到了證實(shí)，其中NRF2純和敲除細(xì)胞的增殖速度比未修飾的野生型癌細(xì)胞更慢，甚至在沒有藥物治療的情況下。采用CRISPR/Cas9指導(dǎo)的基因編輯與不同類型化療藥物治療的受體動(dòng)物中，腫瘤生長(zhǎng)完全停止16天，并且腫瘤體積急劇縮小。

這項(xiàng)研究成果已于近日發(fā)表于《Molecular Therapy Oncolytics》。

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