Science評2018年度十大科學(xué)突破，“基因編輯”入負(fù)面事件

      12月21日，頂級期刊Science評選出“2018年度十大科學(xué)突破”，其中7項成果與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)，而“追蹤單細(xì)胞發(fā)育譜系”（Development cell by cell）榮登年度突破之首。

      這份榜單末尾，有一個特殊版塊——“負(fù)面事件”（BREAKDOWNS），上月爭議得沸沸揚揚的“首例基因編輯嬰兒”事件因為道德、倫理擔(dān)憂而被納入其中。

      單個細(xì)胞的發(fā)育過程

      一個受精卵究竟是如何產(chǎn)生構(gòu)成完整身體的多種細(xì)胞類型、組織和器官的？這是生物學(xué)領(lǐng)域的謎題之一。如今，結(jié)合單細(xì)胞測序技術(shù)和新型計算工具，來自哈佛大學(xué)、Broad研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們提供了關(guān)于這一過程最詳細(xì)的圖片。4月26日，Science雜志用3篇論文報道了這一突破性成果。

      我們知道， DNA是協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖、分化的基礎(chǔ)。所以，靶向單細(xì)胞內(nèi)的基因（何時表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化），最終能夠拼湊出胚胎發(fā)育的細(xì)節(jié)。

      具體而言，這一探究過程分成了“三部曲”：首先，研究團(tuán)隊從生物體中分離出數(shù)千個完整的細(xì)胞；隨后，對每個細(xì)胞的遺傳物質(zhì)進(jìn)行有效的測序；最后，利用計算機(jī)或細(xì)胞標(biāo)記工具，重建這些細(xì)胞的時間與空間關(guān)系。

      得益于這一系列技術(shù)，科學(xué)家們描繪出胚胎發(fā)育的驚人細(xì)節(jié)，以前所未有的清晰度，看清單個細(xì)胞的發(fā)育過程。他們已弄清楚扁蟲、青蛙、斑馬魚等多種動物的發(fā)育過程，證實斑馬魚最初的單細(xì)胞胚胎能夠產(chǎn)生25種主要的細(xì)胞類型。

      發(fā)育生物學(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為，一旦一個細(xì)胞開始沿著一個方向發(fā)展（如發(fā)育成一個肌肉細(xì)胞），那它就不會“偏離”這個方向。然而，這項新研究發(fā)現(xiàn)，一些斑馬魚細(xì)胞會在“半路”轉(zhuǎn)向另一個發(fā)展方向。

      科學(xué)家們認(rèn)為，這部“樂章”將改變未來10年的生物學(xué)研究。而單細(xì)胞革命才剛剛開始。

      首個基因沉默藥物獲批上市（Gene-silencing drug approved）

      今年8月，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)第一款基于RNA干擾（RNAi）技術(shù)的治療藥物——patisiran，適用于一種損傷心臟、神經(jīng)功能的罕見病。

      Patisiran由Alnylam公司研發(fā)，通過沉默與罕見疾病——遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hereditary transthyretin amyloidosis）有關(guān)的基因，阻止突變的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）在體內(nèi)積累，進(jìn)而防止心臟和神經(jīng)功能受損。

      1998年，科學(xué)家們首次在線蟲體內(nèi)證實RNA干擾沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年后，RNAi領(lǐng)域的兩位杰出科學(xué)家——斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Andrew Fire、馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Craig Mello榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

      這是自20年前RNAi技術(shù)（可以針對性沉默與疾病相關(guān)的特定基因，從而阻止致病蛋白的表達(dá)）被發(fā)現(xiàn)以來，首個被證實有臨床價值并獲批上市的RNAi藥物。

      分子“CT”（Molecular structures made simple）

      2018年10月，兩個研究團(tuán)隊同時發(fā)表論文，揭示了一種新的方法，可以在短短幾分鐘內(nèi)確定小有機(jī)化合物的分子結(jié)構(gòu)，打破了傳統(tǒng)方法要求的幾天、幾周或幾個月的“時間界限”。

      他們向微小的3D晶體發(fā)射電子束，并跟蹤每次輕微旋轉(zhuǎn)時衍射圖案的變化情況，從而能夠在幾分鐘內(nèi)生成3D晶體的分子結(jié)構(gòu)。這項技術(shù)非常適用于繪制激素和潛在藥物的小分子結(jié)構(gòu)。

      學(xué)界評價說：這是小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定的顛覆性突破，對于未來藥物的研發(fā)、分子探針的設(shè)計以及疾病病理的解析都有著重要意義。

      古老的人類“混血兒”（An archaic human ‘hybrid’）

      今年，來自于德國馬克斯•普朗克人類演化研究所的研究團(tuán)隊發(fā)表了一項重要成果：他們發(fā)現(xiàn)了一塊非凡的古代混血遺骸——其父親是尼安德特人，母親是丹尼索瓦人。他們大約生活在90000年前，都是早已滅絕的人類。

      其中，尼安德特人主要居住在歐洲，丹尼索瓦人曾遍布亞洲。而這塊骨骼的擁有者被證實是丹尼索瓦人和尼安德特人的第一代混血后代。

      一位遺傳學(xué)家評價道：“在諸多接受了基因組測序的人類中，她可能是有史以來最令人著迷的。”

      法醫(yī)系譜學(xué)走向成熟（Forensic genealogy comes of age）

      Joseph James DeAngelo是一名臭名昭著的罪犯，在上世紀(jì)70年代和80年代共犯下12起謀殺案、45起強(qiáng)奸案和120起入室行竊案。但是，警察們卻無法確定嫌疑犯，因為這名兇手被稱為暗夜尾隨者和“金州殺手”(Golden State Killer)。

      為了捉到他，警察們求助了一項強(qiáng)大“武器”——通過遺傳系譜來識別罪犯。通過將犯罪現(xiàn)場的DNA檔案上傳到GED match（系譜學(xué)家共享的公共數(shù)據(jù)庫）上。隨后，他們找到了兇手的第三代或第四代表親，并建立了兇手的家譜，最終鎖定兇手。

      借助于“法醫(yī)系譜學(xué)”，執(zhí)法機(jī)構(gòu)已經(jīng)成功解決了約20起之前難以破解的謎案。

      雖然關(guān)于這一策略背后的侵犯隱私問題一直存在爭議，但是“金州殺手”案件讓大家達(dá)成一致，至少系譜學(xué)可以用于鑒定暴力型罪犯。

      原始世界的分子窗口（Molecular windows into primeval worlds）

      今年9月，Science期刊發(fā)表了一篇文章揭示，在一塊距今6.35-5.41億年前 億年前生物化石（狄更遜水母，Dickinsonia）中發(fā)現(xiàn)了膽固醇分子，這是動物生命的標(biāo)志?？茖W(xué)家們確認(rèn)，這種生物是地球上已知最古老的動物之一。

      隨后的10月，另一研究團(tuán)隊在來自6.6-6.35億年前的巖石中發(fā)現(xiàn)了一種僅由海綿構(gòu)成的分子痕跡。這意味著，海綿這種形式的動物生命形式，可能比已有最古老的化石早進(jìn)化了一億年。

      細(xì)胞內(nèi)的“相分離”（How cells marshal their contents）

      細(xì)胞是構(gòu)成生命體的基礎(chǔ)單位，其內(nèi)的各組分是如何協(xié)調(diào)，以確保在正確的時間、地點行使生理功能的？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這與細(xì)胞內(nèi)的液滴（Liquid droplet）有關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，液滴在細(xì)胞中無處不在。

      從2009年開始，科學(xué)家們就已發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的許多蛋白質(zhì)能夠分離或濃縮成離散的液滴。

      這種“液-液相分離”類似于油和醋在醬汁中的“分離”是細(xì)胞生物學(xué)中最熱門的話題之一，因為有證據(jù)表明，這種分離促進(jìn)了關(guān)鍵的生化反應(yīng)，似乎是細(xì)胞的基本組織原理。

      今年，Science期刊上的3篇論文表明，這種“相分離”負(fù)責(zé)驅(qū)動DNA轉(zhuǎn)錄為RNA。

      負(fù)面事件：基因編輯嬰兒

      值得一提的是，在前兩日Nature期刊推出的“2018年度十大人物”榜單中，因為“首例基因編輯嬰兒”事件在整個學(xué)界乃至全球掀起爭議的賀建奎名列其中。

      Science認(rèn)為，這是一個充滿倫理爭議的主張。

      人類重寫自己的遺傳密碼是一項不小的成就。另一方面，在不同的環(huán)境下，種系基因編輯很有可能成為今年科學(xué)的突破。但是“編輯嬰兒”明顯打破了生物倫理的底線。

事件公開后，賀建奎只在第二屆人類基因組編輯國際峰會上露過一次面，至今毫無消息。

      賀建奎用一種被稱為CRISPR的基因編輯技術(shù)改變了嬰兒的基因組，目的是為了保護(hù)孩子不受HIV感染。但事實上，業(yè)界權(quán)威人士認(rèn)為，賀建奎的試驗沒有任何意義，而且是不道德的、不應(yīng)該做的。

      學(xué)界認(rèn)為，他的“冒進(jìn)”打破了關(guān)于生殖細(xì)胞試驗的共識，也違反了嚴(yán)重違反了中國相關(guān)法規(guī)、規(guī)定和指南（絕不應(yīng)開展和資助此類研究）。

      寫在最后

      這一評選是Science每年的傳統(tǒng)，他們會邀請記者、編輯和業(yè)界人士推選年度“突破”成就或科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并讓廣大讀者進(jìn)行投票。所以，這一榜單也被認(rèn)為是“the People's Choice—along with Science's choice”。

      在今年的“投票環(huán)節(jié)中”，單細(xì)胞發(fā)育、基因沉默藥物分別以35%、30%的占比贏得了第一、二名。2018年已接近尾聲，這些科學(xué)成就還只是一個個新的開始，未來，它們終將在生命醫(yī)學(xué)史上留下更多的印記……