“眼藥水”竟然能治療白血病，還無(wú)明顯副作用？

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作者：偶數(shù) 來(lái)源：醫(yī)藥魔方Pro

2018-12-21

桑格研究所和諾丁漢大學(xué)的研究人員共同發(fā)現(xiàn)，針對(duì)一種重要癌癥基因SRPK1的化合物SPHINX31可以在不傷害正常細(xì)胞的前提下，殺死白血病細(xì)胞。而且據(jù)研究人員表示，SPHINX31是一種眼藥水中的活性成分。

12月19日，《Nature Communications》雜志發(fā)表了一項(xiàng)“令人驚訝”的研究。

發(fā)現(xiàn)針對(duì)AML的新靶點(diǎn)

急性髓性白血?。ˋML）是一種影響所有年齡段人群的血液癌癥，通常需要經(jīng)歷數(shù)月的強(qiáng)化療并長(zhǎng)期住院。急性髓系白血病發(fā)病時(shí)，白血病細(xì)胞快速大量增殖，體內(nèi)白血病細(xì)胞總數(shù)可達(dá)100億個(gè)，浸潤(rùn)骨髓及其他組織，導(dǎo)致正常造血細(xì)胞顯著減少，進(jìn)而導(dǎo)致危及生命的感染和出血。

三十多年來(lái)，AML主流治療方法一直沒(méi)有太大變化，主要還是依賴(lài)于化療，大多數(shù)患者無(wú)法治愈，尤其是由MLL基因重排引起的AML亞型預(yù)后特別差。

在之前的一項(xiàng)研究中，Vassiliou教授研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于CRISPR基因編輯技術(shù)，并利用這種技術(shù)鑒定出了400多種基因，可作為不同亞型AML的治療靶點(diǎn)。之后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)基因SRPK1竟然對(duì)MLL重排的AML的生長(zhǎng)至關(guān)重要。

活性成分來(lái)源于眼藥水

而諾丁漢大學(xué)專(zhuān)注于視網(wǎng)膜疾病的David Bates教授無(wú)意中得知了這一重大發(fā)現(xiàn)，聯(lián)想到自己正在研究一種眼藥水中的活性成分SPHINX31正好對(duì)SRPK1基因有抑制作用。SPHINX31是一種眼藥水的活性成分，這種眼藥水可用于治療視網(wǎng)膜新生血管疾病——視網(wǎng)膜表面的新生血管會(huì)自發(fā)出血并導(dǎo)致視力下降。

于是眼病專(zhuān)家和白血病專(zhuān)家開(kāi)始了合作，碰撞出了一款新的白血病治療方法。

回憶起這次合作，David Bates表示：“當(dāng)Vassiliou博士告訴我SRPK1對(duì)于AML患者的生存至關(guān)重要，我立刻想到要和他進(jìn)行合作，驗(yàn)證來(lái)源于眼藥水的這種抑制劑是否真的可以阻止白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。

療效顯著

在最新的研究中，研究人員證明了對(duì)SRPK1基因的抑制可導(dǎo)致MLL重排的AML細(xì)胞周期停滯，白血病細(xì)胞分化，從而使得MLL-重排AML小鼠存活期延長(zhǎng)。

研究人員表示，SRPK1控制著蛋白質(zhì)生產(chǎn)過(guò)程中涉及的RNA剪接，RNA剪接會(huì)將RNA準(zhǔn)備好用于翻譯成蛋白質(zhì)。通過(guò)RNA測(cè)序分析，研究人員證明抑制SRPK1可能導(dǎo)致包括MYB ，BRD4 和MED24在內(nèi)的許多表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的異構(gòu)體發(fā)生變化，這些基因?qū)τ诎籽〉漠a(chǎn)生有非常重要的作用。尤其是BRD4，這是公認(rèn)的白血病治療靶點(diǎn)，很多BRD4抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，其中一些已經(jīng)報(bào)告了有前景的結(jié)果。

抑制SRPK1導(dǎo)致BRD4的主要形式轉(zhuǎn)換為另一種形式，這種變化對(duì)AML的發(fā)展是有害的。

無(wú)明顯副作用

另外，還有一點(diǎn)值得慶賀的是，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，雖然該化合物強(qiáng)烈抑制了幾種MLL重排的AML細(xì)胞系的生長(zhǎng)，但并未抑制正常血液干細(xì)胞的生長(zhǎng)，小鼠試驗(yàn)中未顯示任何明顯的副作用。

研究結(jié)果顯示：該化合物對(duì)正常造血沒(méi)有持久影響，研究人員使用6劑（每劑2 mg / kg）SPHINX31對(duì)野生型CB57BL / 6N小鼠治療兩周后，骨髓來(lái)源的造血干細(xì)胞（HSCs）數(shù)量沒(méi)有持續(xù)變化。早期祖細(xì)胞（Lin-，Sca1 +，Kit +），骨髓細(xì)胞（Gr1 + / Mac1 +）或B細(xì)胞（B220 +），對(duì)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有影響。此外，盡管SRSF1 / 2磷酸化降低，但SPHINX31對(duì)正常小鼠造血干祖細(xì)胞（HSPCs）的克隆形成潛力沒(méi)有影響。此外，我們發(fā)現(xiàn)1.5、3和6 μM SPHINX31不會(huì)影響正常人臍帶血CD34 +細(xì)胞的集落形成能力。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究證明了SRPK1抑制是AML中合理的治療策略，之后可以深入了解其內(nèi)在的分子機(jī)制。該研究的主要作者Tzelepis博士好表示，這種機(jī)制可能對(duì)于BRD4和SRPK1導(dǎo)致的其他癌癥有效，例如轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

雖然這只是小鼠實(shí)驗(yàn)，但是其表示出的治療潛力還是非?？捎^的，畢竟相比CAR-T可能引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，這種溫和無(wú)副作用的“眼藥水療法”如果能成功運(yùn)用于人體，那將是非常令人欣慰的。

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