一文初識：美、日、中3國藥品GMP特點(diǎn)

       我們知道，在藥品GMP形成之前，行業(yè)奉行的是“質(zhì)量源于檢驗(yàn)”，到了藥品GMP形成并深化之后，“質(zhì)量源于生產(chǎn)”替代了往日的檢驗(yàn)，再之后，隨著GMP的不斷更新、“質(zhì)量風(fēng)險管理”、“質(zhì)量體系管理”等概念的提出，“質(zhì)量源于設(shè)計”已深入人心。今天，我國的GMP體系管理已不再依靠證書的體現(xiàn)，行業(yè)對藥品的生產(chǎn)已達(dá)到了質(zhì)的提升，此時，再回看美、日、中3國藥品GMP的歷史及特點(diǎn)，別有一番滋味。

       1. 美國GMP~世界第一部GMP

       藥品行業(yè)，無論是研發(fā)還是質(zhì)量控制，美國絕對為全球的權(quán)威，GMP體系自然為其部分分支，早在1963年，美國便誕生了世界第一部藥品GMP。美國聯(lián)邦政府法規(guī)共9卷，食品和藥物歸在第21大類，其中200-299中包括藥品CGMPs（Current GMP），其基礎(chǔ)法規(guī)(母法)則是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法修正案。

       FDA各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負(fù)責(zé)對轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP檢查，同時負(fù)責(zé)GLP、GCP等的檢查。FDA實(shí)行“檢查一體制”，藥品注冊的六個職能中心不負(fù)責(zé)所涉及的藥品GMP現(xiàn)場檢查。新藥申請中的問題由注冊部門的專家提出，與監(jiān)督管理辦公室的專家及時溝通，由監(jiān)督管理辦公室人員帶著問題到現(xiàn)場進(jìn)行檢查，然后將信息反饋給注冊部門，雙方獲得一致意見后，方可批準(zhǔn)藥品注冊申請。

       FDA在制訂GMP過程中，遵循三項(xiàng)基本原則：即“普遍適用”~基本上適用于所有藥品；“足夠靈活”~在根據(jù)CGMP做出完整判斷的同時，鼓勵創(chuàng)新；“內(nèi)容明晰”~條款闡述清楚、明確，足以使人理解規(guī)范的要求。

       FDA制訂了許多技術(shù)性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為CGMP法規(guī)配套文件和具體執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。FDA每年公布一次包括藥品評價與研發(fā)、生物藥品評價與研發(fā)、獸藥、法規(guī)、食品及實(shí)用營養(yǎng)等指南清單，2004年公布了174個指南。反映出FDA對藥品GMP管理的系統(tǒng)性。FDA CGMP管理體系的基本特點(diǎn)為:垂直領(lǐng)導(dǎo)、專職檢查員、藥品GMP檢查與注冊相結(jié)合、媒體監(jiān)督等。

       FDA構(gòu)想21世紀(jì)的CGMP理念為，“把質(zhì)量建造到產(chǎn)品中去”(Building Quality into Product)。如工藝過程分析技術(shù)(PAT:ProcessAnalytical Techniques)，就是以風(fēng)險評估為手段、以質(zhì)量的設(shè)計和制造為目標(biāo)，得出產(chǎn)品是否符合質(zhì)量要求的結(jié)論。

       2. 日本藥品GMP~5S管理

       1973年，日本制藥工業(yè)協(xié)會提出藥品GMP；1974年，由日本政府頒布，進(jìn)行指南推行；1980年，日本政府決定正式實(shí)施藥品GMP。1988年，日本政府制定了原料藥GMP，于1990年正式實(shí)施。日本藥事法的制定與頒布是為了對在日本的醫(yī)療器械(包括體外診斷產(chǎn)品)和藥品的生產(chǎn)銷售建立必要的規(guī)范。新藥事法經(jīng)厚生勞動省修訂，已于2005年4月1日開始生效。在藥品認(rèn)證體制上有如下修改:原來的生產(chǎn)許可認(rèn)證體制,改為上市批準(zhǔn)體制,新體制更注重上市后的安全責(zé)任。日本GMP不僅適用于日本本土的企業(yè)，也適用于產(chǎn)品進(jìn)入日本市場的境外生產(chǎn)企業(yè)。

       著名的5S管理（仍在不停完善中）源自日本，其是指在生產(chǎn)現(xiàn)場中對人員、機(jī)器、材料、方法、環(huán)境五大生產(chǎn)要素進(jìn)行的有效管理，其核必理念就是“忠于現(xiàn)場、避免浪費(fèi)、以人為本”。其五個分別代表Seiri、Seiton、seiso、seikeetsu、shitsuke五個日文單詞，因這５個詞在曰語中羅馬拼音的第一個字母都是S，所以簡稱為5S，譯為中文含義分別為整理、整頓、清掃、清潔和素養(yǎng)，具體含義及開展要點(diǎn)如下：

        整理

       即將無序雜亂的狀態(tài)收拾成井然有序的狀態(tài)；此階段的工作要點(diǎn)就是區(qū)分必需品與非必需品，并對物品進(jìn)行分類處理，清除非必需品。該階段的工作難點(diǎn)在于兩類物品的界定。

        整頓

       即在整理的基礎(chǔ)上，對留在活動現(xiàn)場的必需品按使用頻率、工作計劃等因素進(jìn)行定量、定置；工作要點(diǎn)是要使各類物品處于即用即取的狀態(tài)。

        清掃

       即在上階段工作基礎(chǔ)上，于日常工作中定期、及時的清除活動現(xiàn)場的非必需品，整頓必需品，將現(xiàn)場保持在無垃圾、無灰塵、干凈整潔的狀態(tài)；該階段的工作要點(diǎn)在于及時清理，時時保持。

        清潔

       即將整理、整頓、清掃進(jìn)行到底，并最終形成制度；此階段，5S管理的重點(diǎn)從現(xiàn)場實(shí)踐轉(zhuǎn)移到文件制定，難點(diǎn)在于“標(biāo)準(zhǔn)化”的客觀化及可執(zhí)行化。

        素養(yǎng)

       即人員素質(zhì)，是5S管理活動的核心；通過上述四階段的工作配以必要的培訓(xùn)、獎懲等手段，充分調(diào)動起員工的積極性，養(yǎng)成人人按章操作、依規(guī)行事、認(rèn)真工作的良好習(xí)慣，培養(yǎng)并不斷提高人員在工作現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)問題及解決問題的能力。

       3. 我國GMP~從實(shí)施到“認(rèn)證取消”

       1985年~開始實(shí)施的《藥品管理法》明確規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行認(rèn)證；對認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書。

       1988年~原衛(wèi)生部頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（藥品GMP）、第一次將藥品 GMP正式納入國家法規(guī)開始。

       1994年~中國藥品認(rèn)證委員會成立，并于1995年受理了我國的第一個藥品GMP認(rèn)證申請；在當(dāng)時，提出認(rèn)證申請的多是沿海較發(fā)達(dá)城市的大型藥企或合資企業(yè)。

       1998年~原國家藥品監(jiān)督管理局重新頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998 年修訂）》，此版規(guī)范具有劃時代的意義。衛(wèi)生部藥品認(rèn)證管理中心劃歸國家藥品監(jiān)督管理局,承擔(dān)藥品GMP認(rèn)證檢查工作。

       2005年底~全國共有4400多家藥品生產(chǎn)企業(yè)獲得共計7200余張《藥品GMP證書》。

       2011年初~這一年，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》于 3 月 1 日起施行，也就是業(yè)內(nèi)熟知的新版藥品 GMP。相較于 1998 年版，新版藥品 GMP 的內(nèi)容大幅增加，有史上最嚴(yán) GMP 之稱。

       2013年~數(shù)據(jù)顯示，全國共 1 319 家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，截止2013年10月，通過新修訂GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)為429家，占無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的32.5%；全國共3 839 家非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，通過新修訂 GMP 認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)為 778 家，占非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的 20.3%。

       2017年11月~原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了關(guān)于取消藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證的消息。

       4. 我國“史上最嚴(yán)”GMP

       2010年10月19日，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會議審議通過，被藥品行業(yè)稱之為“史上最嚴(yán)”GMP由此誕生。2010版GMP由14章組成，分別為總則、質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢、附則。對于10版藥品GMP，有以下特點(diǎn)：

        加強(qiáng)與國際的接軌

       引入了如藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系、產(chǎn)品生命周期、風(fēng)險管理等概念，明確GMP僅為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，強(qiáng)調(diào)了管理重點(diǎn)在于“過程”。

        強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理體系建設(shè)

       在機(jī)構(gòu)與人員方面，其條款數(shù)大幅增加，明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵人員的范圍、資質(zhì)與職責(zé)，新増了企業(yè)負(fù)責(zé)人與質(zhì)量受權(quán)人，細(xì)化了藥品生產(chǎn)相關(guān)人員的培訓(xùn)要求。單獨(dú)設(shè)立文件管理章節(jié)，規(guī)范了標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程及記錄等的管理，增加了管理的指導(dǎo)性和可操作性。

        完善藥品安全保障措施

       如引入了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念；加強(qiáng)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)，從源頭確保藥品質(zhì)量；加強(qiáng)過程管理，強(qiáng)調(diào)變更控制、偏差處理和糾正預(yù)防措施的應(yīng)用，保證生產(chǎn)過程的穩(wěn)定可控。

        強(qiáng)調(diào)企業(yè)主體責(zé)任

       首次引入誠信原則，強(qiáng)調(diào)企業(yè)是GMP實(shí)施主體。企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)提供GMP實(shí)施的各項(xiàng)資源，確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途。

       圖5：曾經(jīng)史上最嚴(yán)GMP的發(fā)布

       5. 筆者感觸

       以今日標(biāo)準(zhǔn)來看，國內(nèi)藥品行業(yè)GMP體系已初步完善，雖與發(fā)達(dá)國家還存在一定距離，但畢竟大部分合規(guī)企業(yè)已不再需要“逢檢查就停產(chǎn)”。許多企業(yè)的硬件方面，已初步可以適應(yīng)不同品種、不同規(guī)模的生產(chǎn)，且軟件方面，也是越來越成熟，人員素質(zhì)、文件管理也都在不停的更新當(dāng)中。國家要求的提高，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的提高，為我國藥品質(zhì)量的進(jìn)一步提升，提供了更為有利的保駕護(hù)航。但本文未提到的是，雖然一些企業(yè)建設(shè)了GMP體系，但真正落實(shí)情況如何，以及那些未計入記錄的變更，還是存在的。故GMP體系的進(jìn)一步健全，絕非僅僅依賴證明性文件來證實(shí)，內(nèi)部更為嚴(yán)格的管理及外部更為嚴(yán)格的飛檢，對于行業(yè)的整體提升，依舊是不可或缺的重要組成部分，GMP自然依舊任重而道遠(yuǎn)...