漫談減肥藥的那些事兒

       鮮衣怒馬少年時，如今減肥靠吃藥……

       物質生產資料極大豐富的今天，肥胖卻成了我們更大的哀傷，減肥已經成為一種時尚的，從80斤的還是180斤的，都曾念叨過減肥。可惜惰性與美食永遠是減肥路上的大敵，擊碎了多數(shù)人的幻想，這時亟需一種產品拯救無數(shù)胖子于水火。本文就從藥理的角度回溯減肥藥的研發(fā)歷程。

       肥胖癥的發(fā)病率不斷上升，給現(xiàn)代社會帶來了巨大的負擔。肥胖由于攝入長期過剩能量而導致的身體脂肪過剩。過剩脂肪在多個組織，尤其是肝 臟和骨骼肌中不適當?shù)姆e累。這些異位組織中的脂肪沉積引起組織炎癥、內質網應激和內皮功能障礙，加速肥胖相關疾病的發(fā)展并帶來一系列的并發(fā)癥。僅在美國，每年約有25萬成年人因體重過重而過早死亡。

       盡管各國對藥品審批有著明確的監(jiān)管流程，但控制體重藥物的研發(fā)過程卻充滿坎坷，許多最初被批準用于治療肥胖癥的減重藥，因為安全問題陸續(xù)被撤回。安全性和有效性的平衡決定了藥物的前景。

       減肥手術：療效的基準

       到今天為止，減肥手術仍然是大幅度降低體重最有效的方法。常用的手術有RouxenY胃旁路術(RYGB)、垂直袖狀胃切除術(VSG)或可調節(jié)胃束帶。雖然減肥手術改善能量和糖代謝的分子機制還不完全清楚，但手術是目前唯一能夠實現(xiàn)持續(xù)減肥和校正Ⅱ型糖尿?。═2DM）的方法，然而外科治療的方法是高度侵入性的，在大多數(shù)情況下是不可逆轉的，也存在風險性。只有一小部分極度肥胖的患者可以接受減肥手術。因此，解決超重和改善血糖控制的藥物成為迫切需要。

       現(xiàn)代減肥藥學始于19世紀末，當時工業(yè)化的發(fā)展和生活方式的改變促使人們對控制體重的藥物的需求持續(xù)增長。20世紀上半葉，為了滿足人們渴望一顆藥丸在眨眼之間融化脂肪的“幻想”，開始對各種減肥藥物進行了評估。這些藥物的作用方式多種多樣，從中樞調節(jié)饑餓和飽腹感，到限制腸道營養(yǎng)運輸，以及直接操縱能量消耗。

       甲狀腺激素

       幾個世紀以來，甲狀腺以其提高代謝率的能力而聞名。從19世紀90年代起，就有關于羊甲狀腺提取物的減肥效果的臨床報告。甲狀腺激素除了通過刺激能量消耗降低體重和脂肪質量外，還能改善肝 臟脂質代謝。它可以降低密度脂蛋白(LDL)膽固醇。可惜的是過量的甲狀腺激素作用也會導致肌肉和骨分解代謝，并導致心律失常、心動過速和心力衰竭這些嚴重的副作用。但由于甲狀腺激素具有降低體重和改善脂質代謝的作用，使其也成為著名“彩虹丸”的主要活性成分之一，本文稍后將對其進行討論(見彩虹丸)。

       2，4-二硝基苯酚(DNP)

       DNP 早期作為木材染料，除草劑乃至炸 藥使用，在1933年，來自斯坦福大學的Maurice Tainter發(fā)表了關于DNP減肥特性的第一份臨床報告。其藥理作用主要體現(xiàn)在DNP通過增強線粒體解偶聯(lián)來提高代謝率的能力，從而有利于產熱。

       此后，人們對DNP產生了極大的興趣。僅在1934年，斯坦福統(tǒng)計在這一年里，美國有超過10萬人接受了DNP治療。雖然DNP的減肥效果令人印象深刻，但ED 50與LD 50之間的差距卻是微乎其微的，急性給藥20-50mg/kg DNP對人類卻是致命的。

       DNP的典型副作用包括高血壓、心動過速、利尿、呼吸暫停、惡心和嘔吐。盡管如此，F(xiàn)DA直到1938年DNP存在有關肝 臟、心 臟和肌肉不良效應的報告才叫停DNP。

       當時有報告稱，DNP的使用，即使在生理劑量和醫(yī)生監(jiān)督下使用，也與白內障的發(fā)展有關。據估計，直到1938年禁止商業(yè)分銷前，有2500多名美國人因DNP引起的白內障而失明。

       DNP的使用并沒有完全消失，1981年，一位美國醫(yī)生重新開始在自制減肥藥Mitcal中將DNP商業(yè)化。1982年，F(xiàn)DA收到了使用Mitcal的病人的通知，在隨后的一次訴訟中，估計大約有14000人接受了治療，其中一人報告死亡。在1986年因違反藥品法而被罰款之后，這位醫(yī)生繼續(xù)為各種臨床應用開DNP處方，直到2008年他因DNP交易而被判刑。

       盡管有這段 “黑色”的歷史，但DNP仍然是一些健美運動員和其他人常見使用的非法藥物，他們要么“粗心大意”，要么“誤入歧途”，冒著健康風險“爆炸”脂肪。

       安非他命及同系物

       安非他命（Amphetamine）指的是dextroamphetamine, benzedrine,and Ritalin這類藥物。原先安非他命是用來治療氣喘，睡眠失常(嗜睡癥)與過動癥狀的。1932年合成麻黃可在藥局販售，在1954年以前根本不需要醫(yī)師處方。二次大戰(zhàn)時期軍人與駕駛員都會吃安非他命來提神。

       1959年安非他命就獲得FDA的許可，用于短期治療肥胖癥，但是一旦病人停止用藥，體重就會反彈。不僅如此，這個藥物還會引起嚴重的心 臟瓣膜病，因此很快被全面禁止。你也許沒有聽說過安非他命，但是你一定聽說過它的衍生物——甲 基 安 非 他 命，就是傳說中的冰 毒。

       成癮和濫用阻礙了它在治療肥胖方面的藥理學應用，但激勵制藥公司開發(fā)其類似物，目的是保持厭食的效果，提高安全性。直到1960年，幾種安非他命同系物，如苯美他嗪、苯 甲 曲 秦、**、芬乃明陸續(xù)上市，也因為種種安全性的原因退市。而安非他命的副作用留下了 “安非他命，如是我聞”這樣的“無情對”。

       彩虹丸

       安非他命和甲狀腺激素作為單獨治療肥胖癥的失敗并沒有讓人氣餒，制藥行業(yè)一直在尋找一種眾所周知的對抗肥胖癥的靈丹妙藥。1941年，Clark & Clark將安非他命的厭食效應和甲狀腺激素的熱原效應結合在一起，形成了Clarkotabs，這可能是第一個商業(yè)銷售的復合減肥藥。包裝中不同的顏色常被誤以為是個性化的藥物，其實是藥品公司將安非他命與利尿劑、瀉藥、甲狀腺激素相互搭配使用，提高了減重的效果。隨后，再搭配巴 比 妥類藥物、抗抑郁藥等用來延緩安非他命引起的失眠和焦慮。各種膠囊和片劑搭配在一起，五顏六色的外表也贏得了“彩虹減肥藥”的美名。隨著對安非他命的耐受性提高，患者開始自發(fā)地堆積藥丸，提高減肥效果，甚至超出建議量的4倍。

       1967年《泰晤士報》的一則消息終于驚醒了眾人，6名俄勒岡的女性服用彩虹丸劑而死亡，而1967年，病人花在減肥診所的高達2.5億美元的診費，其中1.2億美元全靠彩虹丸。

       5-HT激動劑

       雖然FDA的要求在很大程度上抑制了在20世紀60年代使用安非他命治療肥胖癥的臨床研究，但在1973年，當?shù)谝粋€5-HT能藥物**(**)獲得批準用于治療肥胖癥時，人們對中樞調節(jié)藥物的興趣突然復蘇。**通過刺激中樞神經細胞釋放5 -羥色胺(5-HT)來促進其厭食作用，5-HT是血管收縮作用的一種關鍵的中樞神經遞質，還涉及到許多代謝功能，包括調節(jié)情緒、行為和食物攝入等。在刺激突觸5HT后對食物的攝入會減少，與其他安非他命不同，**在作為厭食劑時不影響運動活動而且基本上沒有濫用的威脅。

       1992年，**與**的混和物（芬-芬）在減肥界掀起軒然大波，羅切斯特大學麥克·威若柏博士發(fā)表一項研究成果，說明芬-芬對長期肥胖者減肥比節(jié)食或運動都更加有效，盡管**和**這兩種藥都于20世紀60年代被FDA認可，但是還沒有做過把兩者混和起來使用的試驗，而且兩種藥都不被允許使用超過12周。“芬-芬”療法就是典型的"藥品核準標示外使用"的一個例子，很多減肥診所也愿意開芬-芬，不管是給一般超重還是肥胖的人。到1996年，美國芬-芬處方藥售出1800萬美元，但是1997年，梅約醫(yī)療中心在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)表一篇報道（并附上一封FDA給編輯的來信，描述了其余100起病例），公布24名病人在服用芬-芬后患上心 臟瓣膜疾病，隨后，制造商把芬-芬全面撤市。

       西 布 曲 明

       1997年，在**和右**從市場上撤下的同一年，西 布 曲 明由FDA批準上市，以其作為主要成分的減肥藥品曾經一度風靡全球，西 布 曲 明是一種5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，與其他單胺類藥物抑制劑相比，西 布 曲 明作為抗抑郁藥物的臨床意義很小，但通過抑制食物攝入和刺激能量消耗來降低體重卻效果明顯。

       在國內，昔日的減肥藥“曲美”就含有西 布 曲 明。但是，引爆如此超人氣的減肥藥卻于2010年在FDA的要求下黯然退市，原因是研究發(fā)現(xiàn)它具有引發(fā)嚴重心血管疾病的風險，我國藥監(jiān)部門也與2010年10月宣布停止西 布 曲 明的生產和銷售。在此后，非法添加西 布 曲 明的減肥產品依然層出不窮。服用這些違規(guī)添加的藥物，可能會產生口渴難耐、頭痛、失眠、心跳加速、記憶力下降等不良反應。

       奧利司他

       奧利司他由羅氏研發(fā)，于1998年7月29日首次獲得歐洲EMA批準，之后于1999年4月23日獲FDA批準，由羅氏在歐洲和美國上市銷售，商品名為Xenical。奧利司他是一種脂肪酶抑制劑，通過胃腸道脂肪酶活性來限制脂肪酸吸收的有效性脂肪，脂肪的吸收不良帶來的是身體負能量狀態(tài)，進而體重減輕。最常見的不良事件是胃腸道和肝功能的損傷，最典型的副作用——有時候你只想放個屁，卻意外地蹦出一朵油花……！俗稱“漏油”。而且脂溶性維生素的缺乏也與奧利司他的使用有關。

       **和托吡酯(Qsymia)

       雖然**在1997年因心血管副作用而停止，**與其他減肥藥物一起使用時仍被批準用于治療肥胖癥。2012年FDA批準Qsymia（**-緩釋托吡酯）作為低熱量飲食和體育鍛煉附加措施用于肥胖患者長期體重控制。托吡酯被批準用于治療癲癇和偏頭痛，而不用于控制體重。它在某些臨床試驗中顯示出顯著的減肥作用，但是作用機制不清楚。當托吡酯作為**的輔助用藥，這種聯(lián)合用藥的減重效果要比單獨使用**或托吡酯好得多。Qsymia不得在懷孕期間使用，因為它可能會危害胎兒。數(shù)據顯示，在懷孕的頭三個月，胎兒暴露于Qsymia的成分之一托吡酯，唇顎裂（唇裂或腭裂）的風險增加。有生殖能力的女性在使用Qsymia治療前和用藥期間每月作懷孕測試，需要采取避孕措施。

       利莫那班(rimonabant)

       利莫那班(rimonabant)是全球首個1型大 麻素受體(CB1)抑制劑類減肥藥，具有很好的減肥效果，并具有胰島素增敏和改善脂代謝紊亂的作用，同時具有一定的輔助戒煙效果。其作為新型減肥藥于2006年在歐盟批準上市。但有研究表面，利莫那班可增加**方面的嚴重不良反應，即抑郁和焦慮。FDA的資料則表明利莫那班可增加服用者自殺的風險。利莫那班的臨床應用在2009年由于嚴重的不良**效應而停止。

       鹽酸氯卡色林（lorcaserin）

       2012年6月27日，F(xiàn)DA正式批準了Arena公司的新減肥藥鹽酸氯卡色林（lorcaserin）上市，成為13年來首款獲準在美國上市的新型減肥處方藥。該藥獲準用于成人體質指數(shù)(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾病(如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥)。lorcaserin通過激活腦部5-羥色胺2C受體發(fā)揮作用。

       lorcaserin的主要副作用包括5-HT綜合征，尤其是和一些升5-HT藥物和5-HT受體激動劑聯(lián)用時。lorcaserin也可能導致注意力不集中或健忘，在非糖尿病患者中最常見的不良反應有頭痛、頭暈，疲勞，惡心，口干，便秘；在糖尿病患者中最常見不良反應為低血糖，頭痛，背痛，咳嗽和疲勞。

       利拉魯肽

       2014年12月，F(xiàn)DA批準的減肥藥利拉魯肽用做長期減肥藥在美國上市。其作用機制為利拉魯肽是?；艘雀哐撬貥与?1(GLP-1)受體激動劑，GLP-1是一種食欲和熱量攝取的調節(jié)劑，GLP-1受體存在于涉及食欲調節(jié)的幾個腦區(qū)，利拉魯肽作用于下丘腦攝食中樞，進食后，GLP-1隨血液進入機體多個器官，促進胰島素分泌，延遲餐后胃排空，促進胰島素的β細胞的增長，增加飽腹感，進而起到減肥的作用。該藥對肥胖伴T2DM患者特別適合，是目前唯一注射用的減肥藥物。減肥界流傳的爆款網紅韓國減肥針就是它。

       討論與展望

       今天，我們回顧了一個多世紀以來人們努力尋找減肥藥的歷程，盡管在過去十年中減肥手術得到了證明，卻不適于多數(shù)的肥胖病人，減肥藥的公眾需求日益變大，人們日益認識到慢性肥胖對個人和公眾的影響，使得這一問題變得具有挑戰(zhàn)性。早在1992年，F(xiàn)DA中減肥藥物的監(jiān)督和審批權限從神經藥物部門轉至代謝和內分泌產品部門，現(xiàn)代醫(yī)學在單獨治療膽固醇、葡萄糖這些代謝和內分泌疾病中取得了令人自豪的成就，我們有不止一種藥物、一套治療機制應對這些問題，但肥胖的治療上卻屢屢折戟，盡管我們急需安全有效減肥藥物，但也不能重復彩虹藥丸的錯誤。

       寫到這里對于那些寄希望于一種“神藥”可以一勞永逸解決問題的人，不要再對減肥藥抱有太多的期望，新藥的研發(fā)仍然是一條很漫長的道路。惰性與美食永遠是減肥路上的大敵，踢開這兩塊大石頭才會迎來苗條的身材。

       [1] Müller T D, Clemmensen C, Finan B, et al. Anti-Obesity Therapy: from Rainbow Pills to Polyagonists[J]

       [2] 2014年9月10日，美國FDA批 Contrave(鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮的緩釋片,主成分為安非他命同系物故不再贅述。

       [3] 節(jié)后胖三斤：減肥藥攻略 https://www.chunyuyisheng.com/pc/topic/268682/

       [4] 仇胖思想延續(xù)百年，依然沒有一種減肥藥能讓你躺著暴瘦 https://baijiahao.baidu.com/s?id=1587860767943935855&wfr=spider&for=pc