國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥研發(fā)現(xiàn)狀與思考

       國(guó)家對(duì)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展大力扶持，國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥的發(fā)展也跟著呈上升趨勢(shì)。然而，同歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，中國(guó)生物類(lèi)似藥的研發(fā)實(shí)力仍存在巨大差距。為了改變這種狀況，國(guó)家也從政策上大力扶持，以促進(jìn)國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥研發(fā)。2015年2月，CFDA發(fā)布了“生物類(lèi)似藥研發(fā)和評(píng)估技術(shù)指南(試行)”，旨在促進(jìn)生物制藥行業(yè)的健康發(fā)展。該文件詳細(xì)說(shuō)明了生物類(lèi)似藥的申請(qǐng)程序，注冊(cè)要求和類(lèi)別。

       生物類(lèi)似藥具有一些獨(dú)特的特點(diǎn)。首先是他們的技術(shù)要求高，由于它們?cè)诩?xì)胞中生產(chǎn)，生物類(lèi)似藥的有效性和安全性可能因批次而異。因此，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)至關(guān)重要。許多工藝步驟，包括細(xì)胞培養(yǎng)、產(chǎn)品加工和純化、儲(chǔ)存等，都會(huì)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。因此，毫無(wú)疑問(wèn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)，尤其是歐美的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，在批準(zhǔn)之前需要進(jìn)行大量關(guān)于生物類(lèi)似藥的臨床數(shù)據(jù)分析。這最終轉(zhuǎn)化為到相對(duì)較高的生產(chǎn)成本。

       生產(chǎn)成本的增加又帶來(lái)新的問(wèn)題，那就是投資風(fēng)險(xiǎn)。生物類(lèi)似藥的研制周期越長(zhǎng)，成本越高，會(huì)帶來(lái)較高的投資風(fēng)險(xiǎn)。一般來(lái)說(shuō)，成功開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥需要8到10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，投資或可高達(dá)2.5億美元。相比之下，化學(xué)仿制藥可能只需要3 - 5年，其投資成本可能在200萬(wàn)至300萬(wàn)美元之間。

       目前，一大批生物制劑專利已經(jīng)或即將到期，包括阿達(dá)木單抗，英夫利昔單抗，依那西普，利妥昔單抗，貝伐單抗，曲妥珠單抗等。本文中重點(diǎn)介紹上述品種的國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥的研發(fā)情況。

       1、國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥研發(fā)現(xiàn)狀

       Rituximab

       利妥昔單抗，原研為Rituxan，最初由羅氏公司開(kāi)發(fā)。1997年和1998年，它已獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。其主要適應(yīng)癥是非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的CD20靶向治療方法之一。臨床結(jié)果表明，聯(lián)合利妥昔單抗和CHOP聯(lián)合化療可使侵襲性NHL患者的總體緩解率提高到83％，完全緩解率分別提高到76％。

       到目前為止，歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種利妥昔單抗生物類(lèi)似藥，包括Celltrion Healthcare的Truxima和Sandoz的Rixathon和Riximyo。

       2008年4月21日，羅氏的Rituxan正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。與此同時(shí)，一大批中國(guó)生物制藥公司正在加大競(jìng)爭(zhēng)力度。最值得注意的是復(fù)星醫(yī)藥旗下的復(fù)宏漢霖。復(fù)宏漢霖的重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。在2018年1月29日被CDE納入優(yōu)先審查，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)生物類(lèi)似藥。

       此外，信達(dá)生物與美國(guó)制藥巨頭Eli Lily共同開(kāi)發(fā)IBI301。其臨床前數(shù)據(jù)表明，在所有的主要特征，包括初級(jí)和更高級(jí)結(jié)構(gòu)、異質(zhì)性、生物活性和與工藝相關(guān)的雜質(zhì)都與Rixutan高度相似。在其臨床前藥理學(xué)研究中，其藥代動(dòng)力學(xué)和**特征也顯示出與Rituxan的藥代動(dòng)力學(xué)和**特征非常相似。11月13日信達(dá)生物宣布IBI-301獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)受理的新藥上市申請(qǐng)。

       神州細(xì)胞工程有限公司，海正藥業(yè)，他們的產(chǎn)品也都已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段。

       Adalimumab

       阿達(dá)木單抗，原研藥為Humira，是Abbvie的明星產(chǎn)品。它連續(xù)幾年成為暢銷(xiāo)藥品，于2002年12月31日獲FDA批準(zhǔn)，并于2003年9月8日獲得EMA批準(zhǔn)。目前，其主要適應(yīng)癥為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。

       目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥，包括Amgen的Amjevita和Boehringer Ingelheim的Cyltezo。同時(shí)，有四個(gè)在歐盟獲得批準(zhǔn)，除了Amgevita和Cyltezo，Amgen的Solymbic和Samsung Bioepis的Imraldi也被接受。

       2012年2月26日，Humira進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。目前，近20家中國(guó)制藥公司在研發(fā)此品種。其中，信達(dá)生物、百奧泰和海正的已經(jīng)進(jìn)入上市申請(qǐng)階段。

       8月17日，百奧泰的阿達(dá)木單抗注射液(BAT1406)的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，海正藥業(yè)于9月14日發(fā)出公告的阿達(dá)木單抗(HS016)上市申請(qǐng)以特殊審批程序獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理。信達(dá)生物11月12日宣布,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已受理其在研藥物IBI303的新藥上市申請(qǐng)(NDA)

       復(fù)宏漢霖于2017年4月29日，它宣布其阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥也被批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。值得注意的是復(fù)宏漢霖并沒(méi)有將目標(biāo)定位在強(qiáng)直性脊柱炎的指征，相反，它適用于牛皮癬。君實(shí)生物的UBP1211、正大天晴的TQ-Z2301。通化東寶、百泰生物、康寧杰瑞、華海藥業(yè)、齊魯藥業(yè)等20多家企業(yè)處于臨床前到臨床II期階段

       Humira在2017 年的全球銷(xiāo)售額為 184.3 億美元。但中國(guó)市場(chǎng)的總收入僅為3100萬(wàn)美元，不到全球市場(chǎng)的0.01％。這主要是因?yàn)槠涑杀鞠鄬?duì)較高。然而，隨著國(guó)內(nèi)仿制者的出現(xiàn)，預(yù)計(jì)將會(huì)很快就會(huì)在看到阿達(dá)木單抗的使用量的激增。

       Infliximab

       英夫利昔單抗，原研藥品牌為Remicade，由Janssen開(kāi)發(fā)是另一種流行的抗TNF-α單克隆抗體。它分別于1998年8月和1999年8月由FDA和EMA批準(zhǔn)。目前，它主要用于治療炎癥相關(guān)疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎和斑塊狀銀屑病。

       到目前為止，美國(guó)僅批準(zhǔn)了兩款英夫利昔單抗生物類(lèi)似，分別是Pfizer的Inflectra和Samsung Bioepis的Renflexis。EMA已批準(zhǔn)三款，包括Pfizer的Inflectra，Celltrion的Remsima和Samsung的Flixabi。

       2017年5月17日，Remicade被CFDA正式批準(zhǔn)上市。從那時(shí)起，國(guó)內(nèi)該品種生物類(lèi)似藥的研發(fā)一直在追趕。上海百邁博制藥CMAB-008已申報(bào)生產(chǎn)并拿到批件。海正藥業(yè)的HS626處于三期臨床，在這場(chǎng)比賽相對(duì)另領(lǐng)先，其余在臨床早期階段

       Etanercept

       依那西普，原研藥是Enbrel，最初由Amgen開(kāi)發(fā)，是重組人TNF-α受體和人IgG-Fc的融合蛋白，于1998年11月和2000年2月分別獲FDA和EMA批準(zhǔn)。它主要用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，斑塊狀銀屑病和強(qiáng)迫性脊椎炎。

       目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Sandoz的仿制藥Erelzi，EMA已批準(zhǔn)SamsungBioepis的Erelzi和Benepali。

       Etanercept于2010年2月26日進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，與本文中的其他生物制劑相比，相對(duì)較晚。然而，它的中國(guó)模仿實(shí)際上很早就出現(xiàn)了。中信國(guó)健的益賽普在2005年上市，另外是上海賽金的強(qiáng)克和海正藥業(yè)的安佰諾也先后獲得批準(zhǔn)。從這個(gè)角度來(lái)看，這些模仿者并不是真正意義上的生物類(lèi)似藥。

       Trastuzumab

       曲妥珠單抗，商品名赫賽汀，最初由羅氏公司的Genentech開(kāi)發(fā)。它分別于1998年9月和2000年8月首次獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。

       它是抗HER2單克隆抗體，通過(guò)與HER2連接，可以阻斷人表皮生長(zhǎng)因子與HER2的結(jié)合，從而減少癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前，其主要適應(yīng)癥包括乳腺癌，轉(zhuǎn)移性胃癌和過(guò)度表達(dá)HER2的轉(zhuǎn)移性食管癌和胃癌。

       到目前為止，只有兩種曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥已進(jìn)入市場(chǎng)。Mylan和Biocon公司兩家公司共同開(kāi)發(fā)的Ogivri；Samsung Bioepis的Ontruzant由EMA批準(zhǔn)。

       曲妥珠單抗于2002年9月5日獲得CFDA批準(zhǔn)。目前，一大批中國(guó)制藥公司正爭(zhēng)相成為第一個(gè)將國(guó)內(nèi)版本推向市場(chǎng)的公司，9月份，國(guó)家食藥監(jiān)局受理了三生國(guó)健藥業(yè)遞交的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體(賽普汀)的上市申請(qǐng)。復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)宏漢霖的HLX02處于國(guó)內(nèi)三期領(lǐng)先地位，并且大舉進(jìn)軍海外市場(chǎng)開(kāi)展海外臨床試驗(yàn)，嘉和生物藥業(yè)有限公司和安科生物也都進(jìn)入了三期臨床研究。

       赫賽汀在2017年的總銷(xiāo)售額為74.41億美元，去年在全球15大最暢銷(xiāo)藥品中排名第五。與此同時(shí)，它是中國(guó)最暢銷(xiāo)的抗腫瘤藥物，2016年收入為1.59億美元，約占其全球市場(chǎng)的2.8％。

       Bevacizumab

       貝伐珠單抗，原研藥品牌為Avastin，是由羅氏公司開(kāi)發(fā)的抗人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的人源化單克隆抗體。它分別于2004年2月26日和2005年1月12日獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。通過(guò)抑制腫瘤血管生成，它干預(yù)腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而使腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。目前，該藥主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌以及其他轉(zhuǎn)移性癌癥。

       到目前為止，該品種市場(chǎng)上只有一種生物類(lèi)似藥Mvasi(bevacizumab-awwb)，由Amgen和Allergan共同開(kāi)發(fā)，在美國(guó)和歐盟上市。

       Avastin于2010年2月26日進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。目前，國(guó)內(nèi)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥的研發(fā)，齊魯制藥和信達(dá)發(fā)展最快。齊魯制藥QL1101的上市申請(qǐng)已經(jīng)獲得受理，信達(dá)的IBI305在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。復(fù)星醫(yī)藥、恒瑞、北京天實(shí)都有產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。

       2、中國(guó)生物類(lèi)似藥發(fā)展中的思考

       越來(lái)越多的海外留學(xué)人才歸國(guó)，促使國(guó)內(nèi)生物制劑的研發(fā)迅速成熟。與此同時(shí)國(guó)家一系列的支持性政策進(jìn)一步推動(dòng)了國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥的發(fā)展。

       道阻且長(zhǎng)，行則將至。生物類(lèi)似藥的發(fā)展，國(guó)內(nèi)藥企必須解決一系列新的挑戰(zhàn)才能有所突破。

       第一個(gè)亟待討論的問(wèn)題，就是定價(jià)和銷(xiāo)售策略。生物類(lèi)似物與化學(xué)藥仿制藥不同，其降價(jià)幅度一般不會(huì)很大。因此，如何提高銷(xiāo)量，定價(jià)就成為生物制藥市場(chǎng)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題

       另一個(gè)重要的問(wèn)題是如何與原研藥競(jìng)爭(zhēng)。因?yàn)樯镱?lèi)似藥不同于化學(xué)藥，可以進(jìn)行一般的可互換。如何才能被納入國(guó)家醫(yī)保，將成為影響生物類(lèi)似藥發(fā)展的重要問(wèn)題。

       最后2018年4月12日，中國(guó)對(duì)進(jìn)口抗癌藥物實(shí)行零關(guān)稅，可以預(yù)見(jiàn)的是，國(guó)外原研藥在國(guó)內(nèi)的價(jià)格將進(jìn)一步下降。在這樣情況下，國(guó)內(nèi)藥企對(duì)于生物類(lèi)似藥的投入熱情能否延續(xù)，這點(diǎn)是值得觀察的。