國(guó)產(chǎn)PD-1正式獲批上市！君實(shí)是這樣考慮銷售的……

      截至目前，已經(jīng)有3個(gè)PD-1/PD-L1類藥物在中國(guó)上市。其中，君實(shí)生物的特瑞普利單抗與默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗）同為黑色素瘤的適應(yīng)癥。

      中國(guó)批準(zhǔn)上市的PD-1/PD-L1類藥物

      黑色素瘤是一種來(lái)源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，也是皮膚腫瘤中惡性程度的瘤種。黑色素瘤受人種差異影響較為明顯，在白種人的發(fā)病率較黃種人高。隨著黑色素瘤生長(zhǎng)，癌細(xì)胞會(huì)滲透到皮膚和粘膜中，最終到達(dá)血管或淋巴通道，并迅速傳播到整個(gè)身體和主要器官。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的5年生存率僅為4.6%。由于死亡率高、轉(zhuǎn)移率高、治療難度大，黑色素瘤被稱為“癌中之王”。

      我國(guó)黑色素瘤的發(fā)病率較低，但近年來(lái)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，據(jù)中國(guó)腫瘤登記年報(bào)估計(jì)，2015年，我國(guó)皮膚黑色素瘤的新增病例數(shù)為8,000例?！吨袊?guó)黑色素瘤診治指南2011版》介紹，達(dá)卡巴嗪(DTIC)是1975年美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤的藥物，一直是晚期黑色素瘤治療的主要化療藥物之一，但客觀緩解率不到5%，中位總生存期不到6個(gè)月。

      一項(xiàng)II期研究（NCT03013101 ）數(shù)據(jù)顯示，「特瑞普利單抗注射液」單藥在晚期黑色素瘤患者中的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到20.7%，疾病控制率（DCR）60.3%。另外一項(xiàng)小型I期研究（NCT03086174 ）顯示，特瑞普利單抗與阿昔替尼聯(lián)用，在轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤中的有效率可以達(dá)到50%。

      首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1如何PK進(jìn)口？

      目前已經(jīng)有兩個(gè)同類進(jìn)口藥Opdivo和Keytruda在中國(guó)獲批上市，并且非常激進(jìn)地為中國(guó)患者量身定制了一個(gè)極低“友情價(jià)”的情況。

      兩款進(jìn)口PD-1藥物的用藥劑量及費(fèi)用

      在銷售模式上，O藥和K藥均選擇了與本土商業(yè)公司合作，將總代理權(quán)簽給了上海醫(yī)藥。據(jù)上海醫(yī)藥第3季度財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，截止報(bào)告期末，上海醫(yī)藥在O藥和K藥上的分銷收入分別達(dá)到1.9億元和1.5億元，這也提示O藥和K藥在國(guó)內(nèi)上市幾個(gè)月時(shí)間就取得了可喜的銷售業(yè)績(jī)。

      特瑞普利單抗是君實(shí)生物成功推進(jìn)上市的第一個(gè)產(chǎn)品，也標(biāo)志著君實(shí)從臨床階段的公司正式轉(zhuǎn)變?yōu)樯虡I(yè)階段的公司。除了大家普遍預(yù)期的國(guó)產(chǎn)PD-1可能在價(jià)格方面會(huì)比進(jìn)口藥更親民一些之外，君實(shí)如何贏得市場(chǎng)也是大家極其關(guān)注的話題。尤其是特瑞普利單抗首個(gè)上市的適應(yīng)癥與Keytruda一樣是黑色素瘤，一場(chǎng)國(guó)內(nèi)和進(jìn)口藥的正面交鋒肯定在所難免。那么君實(shí)在特瑞普利單抗的銷售方面又是如何考慮的呢？醫(yī)藥魔方記者就特瑞普利單抗的定價(jià)、銷售等問(wèn)題采訪了君實(shí)生物的首席運(yùn)營(yíng)官馮輝博士。

      馮輝回復(fù)記者稱：“特瑞普利單抗的價(jià)格目前尚未確定，公司正在內(nèi)部研究，但是相比進(jìn)口藥肯定是會(huì)一個(gè)有競(jìng)爭(zhēng)力的價(jià)格。”

      當(dāng)記者問(wèn)到外部有人認(rèn)為君實(shí)的銷售能力有待檢驗(yàn)時(shí)，馮輝透露稱：“君實(shí)目前已經(jīng)自建了一支銷售團(tuán)隊(duì)，并計(jì)劃招募200多人。團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人和主要成員都來(lái)自于跨國(guó)藥企，有豐富的腫瘤藥物銷售經(jīng)驗(yàn)。公司將會(huì)根據(jù)特瑞普利的特點(diǎn)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)制定創(chuàng)新的營(yíng)銷醫(yī)療策略。”

      “自建銷售團(tuán)隊(duì)是第一步，與O藥和K藥在國(guó)內(nèi)的渠道合作類似，銷售渠道的布局君實(shí)是一定會(huì)做的，我們會(huì)以國(guó)控、上藥及華潤(rùn)三大運(yùn)營(yíng)商為主，以當(dāng)?shù)貎?yōu)質(zhì)運(yùn)營(yíng)商為輔，鋪設(shè)幾百家醫(yī)院及DTP藥房。君實(shí)目前保留著特瑞普利的境內(nèi)外自主權(quán)益，我們可以和各種合作伙伴考慮有建設(shè)性的合作模式。隨著與各個(gè)研發(fā)合作伙伴在各種臨床開發(fā)上的推進(jìn)，未來(lái)也可以逐步考慮在銷售上建立合作”，馮輝補(bǔ)充道。

      在問(wèn)及特瑞普利單抗相比Keytruda的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)時(shí)，馮輝表示價(jià)格只是一方面；在療效方面，特瑞普利單抗在ORR、DCR、DOR、PFS等指標(biāo)上都有不弱于甚至優(yōu)于K藥的數(shù)據(jù)，這一點(diǎn)在特瑞普利單抗的藥明說(shuō)明書中將會(huì)體現(xiàn)。

      國(guó)產(chǎn)PD-1的正面PK即將到來(lái)

      目前國(guó)內(nèi)PD-1第一梯隊(duì)的4家公司均提交了上市申請(qǐng)。除了君實(shí)之外，信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)神州申請(qǐng)的適應(yīng)癥均是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），與O藥和K藥當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥無(wú)直接競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，形成內(nèi)戰(zhàn)局面。

      從國(guó)內(nèi)申報(bào)審批進(jìn)度上看，信迪利單抗也在12月13日剛剛完成審評(píng)，進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計(jì)獲批在即；恒瑞的卡瑞利珠單抗緊隨信達(dá)之后，而百濟(jì)神州略晚數(shù)月。不過(guò)百濟(jì)神州的優(yōu)勢(shì)在于海外，在美國(guó)申報(bào)和獲批上市的時(shí)間大概率會(huì)早于另外3家公司。

      國(guó)產(chǎn)PD-1陸續(xù)獲批上市后，是否會(huì)打價(jià)格戰(zhàn)？這些問(wèn)題目前下結(jié)論為時(shí)尚早。我們不妨先看一下信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)神州在首個(gè)申報(bào)上市適應(yīng)癥cHL上的臨床數(shù)據(jù)。

      3款國(guó)產(chǎn)PD-1的cHL臨床數(shù)據(jù)

      信達(dá)在今年5月召開的ASCO大會(huì)期間公布了信迪利單抗一項(xiàng)治療r/r cHL的II期數(shù)據(jù)（ORIENT-1研究）。結(jié)果顯示：獨(dú)立中心影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）對(duì)96例患者的24周臨床數(shù)據(jù)評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，ORR為79.2%，DCR為97.9%。

      恒瑞在今年9月召開的CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上公布了卡瑞利珠單抗在中國(guó)r/r cHL患者開展的一項(xiàng)II期研究的結(jié)果。根據(jù)IRC評(píng)價(jià)的有效性分析：共56例患者達(dá)到客觀緩解，ORR為84.8%，其中CR 30.3%（20例），PR 54.4%（36例）。另外有8例患者實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定，SD率為12.1%。研究期間可觀察到患者靶病灶腫瘤負(fù)荷明顯減少。

      百濟(jì)神州在最近召開的ASH2018年會(huì)上公布了替雷利珠單抗治療r/r cHL中國(guó)患者的關(guān)鍵性II期臨床研究的數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)共入組70位先前接受ASCT治療失敗、病情進(jìn)展或先前接受至少兩項(xiàng)系統(tǒng)治療且不適合ASCT的患者?；贗RC評(píng)估的ORR為85.7%（60/70）；其中CR 61.4%（43/70），PR 24.4%（17/70）。先前接受過(guò)ASCT治療的患者中，92.3%（12/13）都達(dá)到了客觀緩解，其中有9位病人（69.2%）達(dá)到了CR。

      從以上療效數(shù)據(jù)來(lái)看，似乎很難一下子斷出高低。實(shí)際上關(guān)于同類產(chǎn)品的比較，以國(guó)外上市多年的O藥與K藥來(lái)說(shuō)，至今仍然是“公說(shuō)公有理，婆說(shuō)婆有理”（見(jiàn)：默沙東、BMS、羅氏的PD-1/PD-L1藥物究竟有何不同？）。在價(jià)格方面，從各公司高管對(duì)外的表態(tài)來(lái)看，似乎各有策略。

      信達(dá)生物的董事長(zhǎng)俞德超在一次采訪中提到：“我們的重點(diǎn)是生產(chǎn)中國(guó)老百姓用得起的高端生物藥，現(xiàn)在因?yàn)榫唧w的藥還沒(méi)有出來(lái)，不好說(shuō)多少費(fèi)用，但是初步的規(guī)劃是患者一年的費(fèi)用不應(yīng)該超過(guò)十萬(wàn)。”

      恒瑞醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍在一次采訪中表示，“PD-1單抗作為中國(guó)自主研發(fā)藥物，前期有著高昂的研發(fā)投入。在市場(chǎng)投入后，企業(yè)會(huì)綜合考慮中國(guó)患者的支付能力，根據(jù)企業(yè)的市場(chǎng)調(diào)研結(jié)果，對(duì)比同類產(chǎn)品的市場(chǎng)策略，進(jìn)行科學(xué)定價(jià)。”此外，恒瑞醫(yī)藥在近期舉辦的帶量采購(gòu)電話會(huì)議中表示，PD1估計(jì)會(huì)在1到2個(gè)月內(nèi)獲批，正在調(diào)研患者的支付能力，分析競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的策略，定價(jià)會(huì)比進(jìn)口低，但也不會(huì)低很多，產(chǎn)能不是問(wèn)題。

      百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱在CSCO年會(huì)期間對(duì)媒體直言，在PD-1上，只打價(jià)格戰(zhàn)永遠(yuǎn)沒(méi)有出息。在他看來(lái)，定價(jià)問(wèn)題不能單純比較數(shù)字。百濟(jì)神州希望政府醫(yī)保、慈善救助都能覆蓋。

      而更多的觀點(diǎn)認(rèn)為，幾年之后，隨著獲批產(chǎn)品越來(lái)越多，PD-1/L1將不可避免地打價(jià)格戰(zhàn)。 甚至有藥政專家提出，PD-1就應(yīng)該采取不足百元每針的價(jià)格供應(yīng)，更有業(yè)內(nèi)人士調(diào)侃，在大家爭(zhēng)相搶著與小分子藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，不如作為小分子靶向藥的贈(zèng)藥。

      不管如何，我們?cè)诮裉煊瓉?lái)了國(guó)產(chǎn)PD-1上市的時(shí)代，后面也將有更多國(guó)產(chǎn)PD-1上市供國(guó)內(nèi)患者選擇。充分的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也將給更多患者帶來(lái)可以切合自身需求的用藥選擇。