小眼睛，大市場：抗VEGF抗體藥物在眼科領域的江湖紛爭

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作者：南郭先生來源：CPhI制藥在線

2018-12-14

當前上市產(chǎn)品主要以針對VEGF靶點的抗體和融合蛋白為主，主要有貝伐單抗、雷珠單抗（Lucentis）、Eylea（阿柏西普）、朗沐（康柏西普）（表1）。Lucentis和Eylea分別在2012和2018年進入中國市場。國內市場未來的競爭中三足鼎立之勢已成必然。

作為人體獲取外部信息的重要工具，一副好眼睛對人們生活的的重要性不言而喻。隨著年齡的增加，電子產(chǎn)品的普及導致對用眼方式的改變，中老年人眼科疾病發(fā)病率持續(xù)增高。由新生血管增生導致的w-AMD、CNV、DME和RVO等眼底疾病成為困擾老年人的重要疾病，其中w-AMD為老年人致盲的主要誘因。目前，通過阻斷VEGF來抑制新生血管生長、減輕視網(wǎng)膜組織的水腫和滲出，實現(xiàn)快速的提高視力的策略已經(jīng)成為治療這類眼科疾病的主要手段。據(jù)統(tǒng)計在我國60歲以上人群中AMD患病率13.36%，wAMD約占10%左右，初步估算w-AMD患者人數(shù)超過400萬。隨著老齡化的進一步加劇，潛在患者人群仍會進一步加大；在我國超過4000萬的糖尿病患者中，有約10%患者有糖尿病所致的黃斑水腫（DME）并發(fā)癥，潛在人群約400萬。

1、已上市靶向VEGF眼科用藥物

當前上市產(chǎn)品主要以針對VEGF靶點的抗體和融合蛋白為主，主要有貝伐單抗、雷珠單抗（Lucentis）、Eylea（阿柏西普）、朗沐（康柏西普）（表1）。Lucentis和Eylea分別在2012和2018年進入中國市場。國內市場未來的競爭中三足鼎立之勢已成必然。2017年雷珠單抗在國內銷售額約為3億人民幣，作為國內一類新藥的康柏西普在2017年銷售額也達到了2.17億人民幣，而且增長速率要遠超過雷珠單抗。

表1 已上市眼科藥物

已上市眼科藥物

2、Eylea 和Lucentis的江湖

自Lucentis和Eylea在w-AMD領域取得成功之后，隨即展開針了多種對其他眼底疾病的拓展，二者的競爭也愈演愈烈。上市后經(jīng)過十余年的布局，Lucentis先后獲批5個眼底疾病（表2），作為后來者的Eylea也在上市后五年內就拿下了包括w-AMD、RVO、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病在內的四個眼底疾?。ū?）。

Eylea是一種VEGFR 1 -D2/VEGFR2 D-Fc融合蛋白，Eylea對VEGF-A、VEGF-B以及PlGF發(fā)揮著中和作用，而雷珠單抗僅為anti-VEGF-A抗體。除此之外Eylea經(jīng)過初始5個月連續(xù)每月注射一次，隨后每兩個月（8周）進行檢查并注射一次，而Lucentis則需要每月給藥一次。對于玻璃體內的眼內注射給藥方式而言，注射次數(shù)的減少，讓病人有了更好的便利性。無論從臨床使用效果還是病人使用的便利性方面，Eylea都完勝lucentis，這種完勝更直觀的反應在了市場銷售額上面，這也導致Eylea上市四年后便反超前輩雷珠單抗，牢牢占據(jù)了通過抑制血管增生治療眼底疾病的頭把交椅（圖4）。

Lucentis在眼科疾病領域布局

表2 Lucentis在眼科疾病領域布局

Eylea在眼科疾病領域布局

表3 Eylea在眼科疾病領域布局

Lucentis和Eylea銷售額

圖4 Lucentis和Eylea銷售額

3、走在成功路上的新藥三劍客

眼科大分子藥物目前均通過玻璃腔內注射給藥，為了保持視力增長和/或防止視力下降需要患者頻繁的去醫(yī)院進行注射，這不但增加了治療負擔，也給患者呆了極大的不便利性。因此在保持療效的前提下如何提高藥物有效時間，延長注射時間間隔成為新藥開發(fā)中必須要解決的問題。

Ranibizumab PDS 給藥系統(tǒng)

在眼科領域羅氏并不甘心落后，為了彌補Lucentis的不足，羅氏開發(fā)了一種新的眼內給藥系統(tǒng)ranibizumab PDS（雷珠單抗玻璃體植入物）。PDS（Port Delivery System）是可再填充的眼內植入物，是一種長效給藥裝置，通過外科手術過程中被植入，可以通過小型微創(chuàng)手術利用定制針重新進行藥物填充，最終目的是避免頻繁的玻璃腔內給藥。在今年的臨床2期LADDER研究中，ranibizumab PDS分為三個濃度的治療組：10 、40 、100 mg/ml。最終，三個治療組分別有，大約80%（100mg/mL）、71.3%（40mg/mL）和63.5%（10mg/mL）的患者能夠持續(xù)使用該系統(tǒng)長達6個月或更長時間。與每月玻璃體內注射0.5毫克ranibizumab相比，在矯正視力(BCVA)和中心視網(wǎng)膜厚度方面，PDS 100 mg/ml組患者與接受每月0.5毫克ranibizumab注射的患者相似。目前正在計劃開啟三期臨床試驗。如果上市，這款PDS植入物將有望大幅降低患者治療負擔，提升Lucentis治療的便利性。作為雷珠單抗的升級版，PDS系統(tǒng)極大的減少了藥物的給藥頻率，提高了藥物使用的便利性，Roche也期望可以通過此次給藥頻次的優(yōu)化實現(xiàn)對Eylea的絕地反擊。

Faricimab（RG7716）

此外Roche 手中還有另一款用于治療w-AMD的眼科新藥faricimab（RG7716），faricimab是一款雙特異性抗體藥物，同時靶向血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A。在2018年美國眼科學會（AAO）上Roche公布了II期臨床數(shù)據(jù)。結果顯示：在治療第52周時，與每4周一次的Lucentis治療組相比，每16周一次faricimab治療組和每12周一次faricimab治療組顯示出相當?shù)某掷m(xù)視力結果。

Brolucizumab

Brolucizumab是由諾華開發(fā)的靶向VEGF的單鏈抗體，今年在w-AMD的三期臨床結果中顯示了比Eylea更有效的效果。在同Eylea的矯正視力（BCVA）比較重達到了非劣效性的主要終點，并且在48周顯示出關鍵視網(wǎng)膜結果的優(yōu)勢。96周的次要終點再次證實了brolucizumab 6 mg在視網(wǎng)膜積液減少方面的優(yōu)勢。更重要的是，Brolucizumab的給要間隔為12周，與Eylea相比顯著延長了給藥周期。

4、小結：隨著Ranibizumab PDS 給藥系統(tǒng)、Brolucizumab和Faricimab在臨床中的優(yōu)異表現(xiàn)，未來Eylea必將面臨激烈的競爭。Lucentis能否通過PDS給藥系統(tǒng)實現(xiàn)翻轉，也很值得拭目以待。Brolucizumab在面對Faricimab和PDS給藥系統(tǒng)的競爭中，在注射頻次方面已處于劣勢，最終能在競爭分的多少蛋糕也值得觀望。

作者簡介：南郭先生，博士研究生，立足免疫學領域，多年從事**及抗體藥物的研究；曾參與微針**經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究、治療型乙肝**的基礎研究等?，F(xiàn)堅持生物醫(yī)藥領域的研究工作，專注于抗體藥物，對免疫治療和雙特異性抗體領域有深入研究。