CAR-T VS BsAb：由ASH年會臨床數(shù)據(jù)比較兩種療法，孰強孰弱？

熱門推薦： BCMA , BsAb , CAR-T ,

作者：知行來源：CPhI制藥在線

2018-12-11

ASH年會上Regeneron和Amgen相繼公布其雙特異性抗體優(yōu)異的早期臨床數(shù)據(jù)，療效可媲美CAR-T療法，與此同時Bluebird、Celgene、Juno、Allogene和南京傳奇也公布了其CAR-T療法的早期臨床數(shù)據(jù)，孰強孰弱，筆者在文中簡要比較了兩種療法。

CAR-T療法治療血液腫瘤的獨特優(yōu)勢使其再次成為ASH年會的熱點，而與其作用機理類似的雙特異性抗體也不甘示弱。ASH年會上Regeneron和Amgen相繼公布其雙特異性抗體優(yōu)異的早期臨床數(shù)據(jù)，療效可媲美CAR-T療法，與此同時Bluebird、Celgene、Juno、Allogene和南京傳奇也公布了其CAR-T療法的早期臨床數(shù)據(jù)，孰強孰弱，筆者在文中簡要比較了兩種療法。

? CAR-T與BsAb

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T），與雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb）療法具有類似的作用機制，兩者均可以使T細(xì)胞有效地靶向腫瘤相關(guān)抗原，增強T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

CAR-T療法在體外對患者T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，即將識別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體（scFv）、跨膜的共刺激結(jié)構(gòu)域（如CD28或CD4-1BB）和T細(xì)胞的活化基序（如CD3ζ或FcεRIγ）結(jié)合為一體，通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)方法轉(zhuǎn)染T細(xì)胞形成CAR-T細(xì)胞，并在體外擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮作用。CAR-T細(xì)胞可通過表達(dá)單鏈抗體以增強結(jié)合腫瘤細(xì)胞的能力，從而增加對癌細(xì)胞的殺傷。

CAR-T療法

CAR-T療法（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

雙特異性抗體（Bispeific Antibody，BsAb）按結(jié)構(gòu)區(qū)分主要有兩大類：含F(xiàn)c區(qū)的BsAb（IgG-like）與不含F(xiàn)c區(qū)的BsAb（Non-IgG-like），其Fab區(qū)域的兩條單鏈抗體（scFv）可以分別與T細(xì)胞抗原（如CD3等）和腫瘤細(xì)胞抗原（如EpCAM等）結(jié)合，將T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞鏈接在一起，啟動T細(xì)胞對腫瘤的精準(zhǔn)殺傷。BsAb的制備方法有：化學(xué)偶聯(lián)法、雙雜交瘤融合法（Konb-in-hole等）和基因工程。

BsAb結(jié)構(gòu)及作用機理

BsAb結(jié)構(gòu)（左）及作用機理（右）（圖片來源于參考1）

? FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法和BsAb

2017年，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)兩款治療血液瘤的CAR-T療法：Kymriah和Yescarta；2014年，首款BsAb Blincyto獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血??；2017年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了Roche研發(fā)的治療A型血友病的BsAb Hemlibra，其分別靶向凝血因子IXa和X。

另外，2009年Trion制藥公司研發(fā)的Catumaxomab在歐盟獲得批準(zhǔn)上市，是全球首款獲批的BsAb。Catumaxomab是一種抗CD3和上皮細(xì)胞粘附分子（EPCAM）的小鼠雙特異性抗體，用于治療EPCAM陽性腫瘤的惡性腹水患者。

此外還有許多正處于臨床試驗階段的CAR-T療法和BsAb項目，CAR-T療法：LCAR-B38M、bb2121、CART-BCMA、JCARH125、FCARH143、bb21217等；BsAb：AMG330、AMG420、REGN1979、Mosunetuzumab、COVA322、Remtolumab、RG6026等。

表1 FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法和BsAb

FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法和BsAb

? ASH年會上公布的抗BCMA CAR-T療法和BsAb的臨床數(shù)據(jù)

2018 ASH年會上，Amgen再次展現(xiàn)了其雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（BiTE）AMG420治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的臨床數(shù)據(jù)，AMG420的靶點為分別靶向BCMA和CD33。在劑量遞增（0.2-800 ug/天）的臨床I期研究中，13名MM患者接受400 ug/天劑量的AMG420治療，達(dá)到70%（7/10）的客觀緩解率（ORR）和40%的完全緩解率（CR，即4名患者微小殘留病灶檢測為陰性），其中6名患者的緩解期已經(jīng)達(dá)到7.5個月。

然而與同類抗BCMA的CAR-T療法相比，AMG420在療效上要稍遜一些。bb2121，Bluebird和Celgene共同研發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法，在12名患者中的ORR達(dá)到83%；Celgene和Juno開發(fā)的同樣靶向抗原BCMA的JCARH125也取得了82%（36/44）的客觀緩解率。

表2 ASH年會上靶向BCMA治療MM的CAR-T療法和BsAb的臨床試驗

ASH年會上靶向BCMA治療MM的CAR-T療法和BsAb的臨床試驗

就安全性數(shù)據(jù)來講，CAR-T療法的主要副作用為細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒素，ASH年會上有學(xué)者將靶向BTK抑制劑Ibrutinib和CAR-T療法聯(lián)合用藥，有效的降低了CAR-T療法的副作用，另外合理的臨床治療方案也可以降低CAR-T療法的副作用。

而對于BsAb，安全性還是主要的考量，在AMG420的臨床試驗中出現(xiàn)兩名患者死亡事件，雖然Amgen表明與患者接受AMG420治療無關(guān)。在此之前，曾有兩項BsAb候選新藥COVA322（Phase I：NCT02243787）和4G7 × H22（Phase I：NCT00014560）分別因為安全性和**而終止開發(fā)。

另外由于BsAb的特殊結(jié)構(gòu)，如AMG420（BiTE）等，其一般具有較短的半衰期，為保證療效需要持續(xù)不斷的注射，這對患者來講也是一種負(fù)擔(dān)。就AMG420半衰期短的劣勢，Amgen已經(jīng)著手開發(fā)下一代、半衰期更長的BiTE--AMG701，以便獲得相對于CAR-T療法的競爭優(yōu)勢。

表3 CAR-T療法和BsAb的優(yōu)缺點比較

CAR-T療法和BsAb的優(yōu)缺點比較