2018年11月全球批準(zhǔn)新藥概況

       2018年11月，共有4個藥物屬于全球首批，全部由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)。其中包括3個新分子實體（NME）藥物，分別是治療慢性阻塞性肺病的Revefenacin，治療急性骨髓性白血病的Glasdegib和治療實體瘤的Larotrectinib（拉羅替尼）；包括1個新生物制品，用于治療噬血細胞淋巴組織細胞增多癥的Emapalumab。

       1.Revefenacin

       Revefenacin最初由Theravance Biopharma研發(fā)，2015年，Theravance Biopharma與Mylan達成一項共同研發(fā)該藥對于治療呼吸系統(tǒng)疾病的協(xié)議。該藥于2018年11月9日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Yupelri®。Yupelri®是一種毒蕈堿型乙酰膽堿能受體（mAChRs）拮抗劑，獲批用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）。推薦給藥劑量為175 ug每次，每日一次[1]。

       COPD是一種逐漸威脅生命的肺部疾病，會導(dǎo)致呼吸困難，且易惡化并引起嚴(yán)重疾病。該病的主要發(fā)病原因是接觸煙草煙霧，其它風(fēng)險因素包括接觸室內(nèi)和室外空氣污染以及職業(yè)粉塵和煙霧。2016年全球有2.51億例COPD病例，在許多國家，由于吸煙率較高和人口老齡化，慢性阻塞性肺病患者在未來幾年還有可能增加；且COPD無法治愈，只能通過治療緩解癥狀，提高生活質(zhì)量并減少死亡風(fēng)險[2]。

       Revefenacin是一種長效毒蕈堿拮抗劑，通常被稱為抗膽堿能藥。它與毒蕈堿受體M1至M5的亞型具有相似的親和力。在氣道中，它通過抑制平滑肌上的M3受體導(dǎo)致支氣管擴張而表現(xiàn)出藥理作用，且吸入revefenacin后的作用主要表現(xiàn)在特定部位的支氣管擴張[3]。

       Revefenacin的獲批是基于兩項關(guān)鍵的重復(fù)性三期臨床試驗（NCT02459080和NCT02512510）。試驗結(jié)果顯示，通過比較1秒鐘內(nèi)的用力呼氣量（FEV1）與給藥12周后的FEV1相比，Revefenacin治療組相較于安慰劑組的總體治療效果方面具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（p = 0.025）和臨床意義的改善（FEV1提升了100 mL）。Revefenacin治療組中的不良事件（AEs）發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率較低。但是Revefenacin不能應(yīng)用于急性惡化的COPD或治療急性癥狀。此外，兩家公司還完成了一項為期12個月的、開放標(biāo)簽的臨床三期安全性試驗研究，與噻托溴銨相比，Revefenacin治療組沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題，且該研究中的AE和SAE的發(fā)生率均較低，與噻托溴銨治療組相似[4][5]。

       Yupelri®目前是第一個也是唯一一個每日一次的霧化支氣管擴張劑，使用十分方便，無疑會有很好的市場潛力，更重要的是它為患者和醫(yī)生提供了一個更好的治療選擇

       2.Emapalumab（Emapalumab-lzsg）

       Emapalumab單抗由NovImmune SA和Sobi共同研發(fā)，于2018年11月20日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Gamifant®。該藥是一種靶向干擾素-γ（IFN-γ）的全人源單抗，批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）的成人或嬰幼兒患者。早在2012年，Emapalumab被美國FDA和歐盟EMA認(rèn)證為治療HLH的孤兒藥，還獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，此次新藥申請也獲得了優(yōu)先審評的資格[6]。Emapalumab獲批的意義在于該藥是首個獲FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性HLH的藥物，可謂是治療HLH研究中的一個重大突破。

       原發(fā)性HLH是一種非常罕見，進展迅速，通常致命的高炎癥性綜合癥，屬于免疫調(diào)節(jié)疾病，其中干擾素γ（IFN-γ）的大量過度生成被認(rèn)為會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度活躍，最終導(dǎo)致器官衰竭。由于體征和癥狀的變化，其癥狀可能包括發(fā)燒、嚴(yán)重的低紅細胞和白細胞計數(shù)、出血性疾病等，導(dǎo)致對該疾病的診斷具有一定難度。據(jù)估計，美國每年診斷的原發(fā)性HLH病例不足100例，而這種情形可能是診斷不足造成的。如果不進行及時治療，原發(fā)性HLH可迅速致命，中位生存期不到兩個月。該疾病前期治療的直接目標(biāo)是快速控制高度炎癥，為進行造血干細胞移植做準(zhǔn)備。目前移植前的常規(guī)治療包括類固醇和化療，但是這些療法并未獲批用于治療原發(fā)性HLH[7]。Emapalumab作為首個獲批治療原發(fā)性HLH的藥物，填補了該治療領(lǐng)域的藥物空白。

       非臨床數(shù)據(jù)表明，IFN-γ通過過度分泌在HLH的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。而Emapalumab是一種結(jié)合并中和IFN-γ的單克隆抗體。Emapalumab能降低IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生的趨化因子CXCL9的血漿濃度，從而發(fā)揮治療效果[8]。目前針對IFN-γ的上市和在研藥物并不是很多，所以針對該靶點的藥物開發(fā)還是有很大發(fā)展空間的。

       Emapalumab的獲批是基于一項全球，多中心，開放標(biāo)簽，單臂關(guān)鍵性二/三期臨床試驗（NCT01818492）的結(jié)果。該研究對27例原發(fā)性HLH患者進行了Emapalumab給藥治療，這些患者屬于難治性、復(fù)發(fā)性或常規(guī)治療仍有疾病進展患者以及對常規(guī)治療不耐受患者，平均年齡為1歲。在試驗期間Emapalumab和地塞米松進行聯(lián)合給藥，結(jié)果顯示，患者的總緩解率為63％（p = 0.013），達到了試驗的主要終點。此外，70％的患者接受了造血干細胞移植（HSCT）。研究期間報告的最常見不良反應(yīng)是感染（56％），高血壓（41％），輸液相關(guān)反應(yīng)（27％）和發(fā)燒（24％）[9]。

       Emapalumab代表了治療原發(fā)性HLH、并幫助病情嚴(yán)重的患者進行造血干細胞移植的全新方法。該藥物在歐盟也已提交了上市申請，目前正在受理中。期待該藥能在更多國家獲批，讓更多的該類疾病患者早日獲益。

       3.Glasdegib

       Glasdegib由輝瑞公司研發(fā)，曾獲得FDA認(rèn)定的孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格，并于2018年11月21日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Daurismo®。該藥獲批與低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯(lián)合用于治療新確診的75歲以上，或因其他合并癥而無法接受高強度化療的急性髓細胞白血病（AML）患者。Daurismo®為口服片劑，每片含有25 mg 或者100 mg Glasdegib，推薦劑量為每日一次，每次100 mg[10]。

       AML是一種進展十分迅速的骨髓癌，在骨髓中形成并導(dǎo)致血流和骨髓中異常白細胞的數(shù)量增加，與其他白血病相比，存活率較低。針對AML患者的標(biāo)準(zhǔn)療法是高強度化療，然而，對于許多老年AML患者，以及那些在接受診斷之前有某些健康狀況的患者，高強度化療并不是一種好的治療選擇。由于合并癥以及化療相關(guān)的**，幾乎一半被診斷為AML的成年人無法得到有效的治療。美國國家癌癥研究所估計，2018年大約有19,520人將被診斷為AML，大約10,670名AML患者將死于該疾病[11][12]。

       Glasdegib是一種Hedgehog信號通路抑制劑，它能結(jié)合并抑制Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的跨膜蛋白Smoothened[13]。Hedgehog信號通路在胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用，而在成人中，該途徑的異常激活被認(rèn)為有助于癌癥干細胞的發(fā)育和存活。臨床前研究表明，抑制這一信號通路會減少癌癥干細胞的產(chǎn)生。Glasdegib是目前首個也是唯一一個獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療AML的Hedgehog通路抑制劑[11]。

       Glasdegib的批準(zhǔn)是基于其在名為BRIGHT 1003（NCT01546038）的關(guān)鍵性國際隨機二期臨床試驗中的表現(xiàn)。該項試驗中，115名新確診AML患者接受了Glasdegib和LDAC的組合療法，或者LDAC單藥療法的治療。試驗結(jié)果表明，接受Glasdegib和LDAC組合療法的患者的中位總生存期為8.3個月（95% CI: 4.4, 12.2），顯著高于LDAC單藥組的4.3個月（95% CI: 1.9, 5.7）。這一結(jié)果表明組合療法將患者死亡風(fēng)險降低54%（HR: 0.46, 95% CI: 0.30, 0.71, p=0.0002）[14]。

       Glasdegib的獲批上市為不能接受高強度化療的AML患者帶來了新的選擇，為改善他們的生存機會帶來了希望。同時，令廣大患者們欣慰的是，F(xiàn)DA也加速批準(zhǔn)了Venclexta（由艾伯維公司研發(fā)，于2016年4月11日獲FDA批準(zhǔn)上市）與LDAC聯(lián)用，治療75歲以上或有合并癥的AML患者。這兩種聯(lián)合用藥療法無論市場角逐結(jié)果如何，總之最終都能使AML患者受益，為他們提供治療選擇的機會，改善生存率。

       4.Larotrectinib（拉羅替尼）

       Larotrectinib于2018年11月26日獲FDA加速批準(zhǔn)上市，商品名為Vitrakvi®。該藥被批準(zhǔn)用于治療患有神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK）基因融合并無已知的獲得性抗性突變的轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)切除的實體瘤的成人和兒童患者。Larotrectinib最初于由Array BioPharma開發(fā)，2013年7月Loxo Oncology與Array簽署了多年戰(zhàn)略合作協(xié)議，涵蓋Array發(fā)現(xiàn)的臨床前候選化合物，包括larotrectinib。2017年11月，拜耳與Loxo Oncology就larotrectinib的開發(fā)和商業(yè)化進行了獨家全球合作。該藥還曾獲得了EMA認(rèn)定的治療軟組織肉瘤的孤兒藥資格和FDA認(rèn)定的治療原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）陽性實體瘤的孤兒藥以及突破性療法資格[15]。

       TRK基因融合是在多種腫瘤中出現(xiàn)的遺傳改變，包括乳腺癌和結(jié)腸直腸癌、嬰兒纖維肉瘤、肺癌、黑素瘤和各種肉瘤等，這種改變作為致癌驅(qū)動因子，會導(dǎo)致不受控制的TRK信號傳導(dǎo)和腫瘤生長。這種融合很少見，但它們在數(shù)十種成人和兒童腫瘤類型中都有表達。迄今為止，研究人員已經(jīng)確定了超過50種不同的伴侶基因，這些基因能與3種TRK基因中的1種融合（NTRK 1，2和3）[16]?？梢娧邪l(fā)出靶向該基因的有效藥物或許是未來很重要的一個研究方向。

       Larotrectinib是一種原肌球蛋白受體激酶（TRK）的抑制劑，對TRKA、TRKB和TRKC這三種原肌球蛋白激酶具有選擇性抑制作用。在廣泛的純化酶測定中，larotrectinib抑制TRKA，TRKB和TRKC的IC50值在5-11nM之間。TRKA，B和C由基因NTRK1，NTRK2和NTRK3編碼。這些基因與各種伴侶基因的框內(nèi)融合、染色體重排可導(dǎo)致組成型活化的嵌合TRK融合蛋白，其可作為致癌驅(qū)動因子，促進腫瘤細胞系中的細胞增殖和存活。在體外和體內(nèi)腫瘤模型中，larotrectinib都顯示出抗腫瘤活性[17]。

       Larotrectinib的獲批是基于多項臨床試驗結(jié)果，包括I期成人試驗，II期NAVIGATE試驗和I/II期兒科SCOUT試驗（N = 55）的匯總結(jié)果。研究結(jié)果顯示，Larotrectinib在多種不同類型腫瘤患者中總體緩解率（ORR）達到了75％（95％CI，61％，85％），包括組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤、甲狀腺、肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、GIST、膽管癌、闌尾癌、乳腺癌和胰 腺癌等患者[18]。而Bayer 和 Loxo Oncology在2018年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO大會）宣布larotrectinib在NTRK融合腫瘤患者中ORR高達81%,其中有17%的患者達到了完全緩解，腫瘤消失。正是這些令人振奮的的試驗結(jié)果，使得該藥順利通過FDA的加速審批。

       Larotrectinib的獲批對于發(fā)現(xiàn)新的癌癥療法有著重要意義，它的批準(zhǔn)反映使用生物標(biāo)志物指導(dǎo)藥物開發(fā)和靶向藥物研發(fā)方面取得了重大進步；標(biāo)志著癌癥療法從基于體內(nèi)癌癥組織部位向基于腫瘤遺傳特征轉(zhuǎn)變邁出了重要一步。相信隨著科學(xué)技術(shù)以及對癌癥起源認(rèn)知的進步，會有更多的創(chuàng)新、精準(zhǔn)靶向的腫瘤藥物開發(fā)出來，造福癌癥患者。

       參考文獻：

       [1] 藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1444.html(accessed Nov 2018)

       [2] World health organization:http://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd)

       [3] FDA Database.

       https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210598s000lbl.pdf(accessed Nov 2018)

       [4] Mylan官網(wǎng)：http://newsroom.mylan.com/press-releases®item=123601(accessed Nov 2018)

       [5] Mylan官網(wǎng)：http://newsroom.mylan.com/2018-11-09-Theravance-Biopharma-and-Mylan-Receive-FDA-Approval-for-YUPELRI-TM-revefenacin-in-Adults-with-Chronic-Obstructive-Pulmonary-Disease(accessed Nov 2018)

       [6] 藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB1344.html(accessed Nov 2018)

       [7] NovImmune官網(wǎng)：

       https://www.novimmune.com/en/swiss-biopharmaceutical-company/news/2018/fda-approves-gamifantreg-emapalumab-first-and-only-treatment-primary-haemophagocytic-lymphohistiocytosis-hlh.html(accessed Nov 2018)

       [8] FDA Database.

       https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761107s000lbl.pdf(accessed Nov 2018)

       [9]https://www.businesswire.com/news/home/20181120005454/en/FDA-Approves-Gamifant%C2%AE-emapalumab-lzsg-Treatment-Primary-Hemophagocytic

       [10] 藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1024.html(accessed Nov 2018)

       [11] 輝瑞官網(wǎng)：

       https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2018/US-FDA-Approves-DAURISMO-glasdegib-for-Adult-Patients-with-Newly-Diagnosed-Acute-Myeloid-Leukemia-AML-for-Whom-Intensive-Chemotherapy-is-Not-an-Option/default.aspx(accessed Nov 2018)

       [12] FDA Database.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm626443.htm (accessedNov 2018)

       [13] FDA Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210656s000lbl.pdf (accessedNov 2018)

       [14] FDA Database.https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626494.htm (accessedNov 2018)

       [15] 藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1503.html(accessed Nov 2018)

       [16] OncLive官網(wǎng)：

       https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-larotrectinib-for-ntrk-cancers(accessed Nov 2018)

       [17] FDA Database.

       https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210861s000lbl.pdf(accessed Nov 2018)

       [18]https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-vitrakvi-larotrectinib-the-first-ever-trk-inhibitor-for-patients-with-advanced-solid-tumors-harboring-an-ntrk-gene-fusion1-2-300755551.html