2019新藥管線(xiàn)報(bào)告（上）：腫瘤學(xué)&免疫學(xué)篇

       近日，MM&M（Medical Marketing & Media）雜志發(fā)表了《2019年新藥管線(xiàn)報(bào)告》，分析了各治療領(lǐng)域有哪些管線(xiàn)藥物將會(huì)改變當(dāng)前的臨床治療模式。文章指出，隨著新一波的收購(gòu)浪潮和一些新型藥物類(lèi)別的成熟，大型制藥公司正在經(jīng)歷著新一輪的重磅產(chǎn)品復(fù)蘇。在2018年批準(zhǔn)的藥物中，有近1/4將成為藥企主要的搖錢(qián)樹(shù)，這也是科睿唯安將2018年命名為“重磅產(chǎn)品之年”的原因。

       目前尚不清楚2019年能否打破今年的記錄，但整個(gè)重磅產(chǎn)品市場(chǎng)似乎正在逐漸升溫。根據(jù)瑞士信貸（Credit Suisse）預(yù)測(cè)，到2025年，將有數(shù)十個(gè)有前途的候選藥物跨入重磅產(chǎn)品行列，年銷(xiāo)售額將超過(guò)10億美元。

       2017-2018年，包括諾華CAR-T細(xì)胞療法Kymriah、Spark Therapeutics基因療法Luxturna、Alnylam RNAi療法Onpattro在內(nèi)的首創(chuàng)（first-in-class）療法在監(jiān)管方面先后獲得了成功，這些類(lèi)型的療法曾一度被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目。在當(dāng)前的新藥研發(fā)管線(xiàn)中，這類(lèi)首創(chuàng)療法仍然存在。

       2019年，潛在重磅產(chǎn)品將橫跨整個(gè)領(lǐng)域，有些屬于上述的新藥類(lèi)別，另一些則是與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法相比療效顯著改善的傳統(tǒng)小分子或抗體類(lèi)別。

       這些潛在重磅候選藥物中有一些正在開(kāi)辟利基市場(chǎng)，正在改變高度未滿(mǎn)足醫(yī)療需求領(lǐng)域的治療模式。例如，在Onpattro取得突破性成功后，Alnyla公司正在開(kāi)發(fā)另一款RNAi藥物fitusiran，用于治療血友病。在血液病和其他領(lǐng)域，Acceleron/新基的貧血藥物luspatercept和葛蘭素史克（GSK）的貧血藥物daprodustat正在為幾乎沒(méi)有治療選擇的患者群體帶來(lái)新希望。

       免疫學(xué)領(lǐng)域，來(lái)自吉利德/Galapagos和百時(shí)美施貴寶（BMS）的候選藥物預(yù)計(jì)將分別在已經(jīng)非常擁擠的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斑塊型銀屑病市場(chǎng)開(kāi)辟出一塊天地。

       根據(jù)EP Vantage的數(shù)據(jù)，隨著近年來(lái)阿爾茨海默氏癥（AD）領(lǐng)域的系列臨床失敗，投資者似乎已將目光聚焦到了百健的管線(xiàn)上，該公司的單克隆抗體藥物aducanumab當(dāng)前的凈現(xiàn)值高達(dá)115億美元。其他神經(jīng)退行性疾病方面，一些公司正在推進(jìn)基因療法，其中AveXis/諾華正在開(kāi)發(fā)AVXS-101治療脊髓性肌萎縮癥，Sarepta正在開(kāi)發(fā)microdystrophin治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。

       雖然腫瘤學(xué)領(lǐng)域已被細(xì)胞療法所改觀(guān)，但對(duì)于更多的傳統(tǒng)候選藥物來(lái)說(shuō)仍然有生存空間。第一三共的小分子藥物quizartinib在治療急性髓性白血?。ˋML）方面獲得了非常有希望的總體生存數(shù)據(jù)，而GSK的抗體藥物偶聯(lián)物GSK2857916在多發(fā)性骨髓瘤II期研究中也獲得了強(qiáng)勁的療效數(shù)據(jù)。在中國(guó)，生物技術(shù)正在升溫，近期舉行的ASH大會(huì)上，百濟(jì)神州的PD-1抗體tislelizumab在難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者中表現(xiàn)出了顯著療效（總緩解率86%，完全緩解率60%），有望在腫瘤學(xué)領(lǐng)域開(kāi)辟出一個(gè)利基市場(chǎng)。

       MM&M文章指出，展望2019年，全球新藥研發(fā)概況總體將會(huì)以潛在重磅藥物、具有新作用機(jī)制的療法以及可為醫(yī)療服務(wù)不足的患者群體帶來(lái)新價(jià)值的利基產(chǎn)品的健康組合為標(biāo)志。

       以下是MM&M《2019年新藥管線(xiàn)報(bào)告》的腫瘤學(xué)和免疫學(xué)專(zhuān)篇，新浪醫(yī)藥小編后續(xù)會(huì)對(duì)該報(bào)告中其他疾病領(lǐng)域?qū)ＦM(jìn)行繼續(xù)報(bào)道。

       一、腫瘤學(xué)篇

       1、quizartinib——急性髓性白血病，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：quizartinib是一種FLT3抑制劑，在治療攜帶FLT3-ITD突變的復(fù)發(fā)性/難治性AML成人患者的III期臨床研究中，quizartinib擊敗了挽救性化療方案，該類(lèi)患者被認(rèn)為是特別難以治療的群體。根據(jù)第一三共的一份新聞稿，quizartinib是在這一患者群體中作為一種口服單藥療法相比挽救性化療展現(xiàn)出生存受益的首個(gè)FLT3抑制劑：與挽救性化療組患者相比，quizartinib單藥治療組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低24%、總生存期顯著延長(zhǎng)（6.2個(gè)月 vs 4.7個(gè)月）。如果獲批，quizartinib將成為繼諾華Rydapt（midostaurin）、安斯泰來(lái)Xospata（gilteritinib）之后第三款FLT3抑制劑。

       瑞士信貸預(yù)測(cè)：quizartinib有60%的成功機(jī)會(huì)，并預(yù)計(jì)在2019年推出，該藥是一種高度靶向性藥物。來(lái)自III期臨床研究的數(shù)據(jù)是實(shí)現(xiàn)quizartinib在聯(lián)合治療以及進(jìn)入早期治療應(yīng)用潛力的第一步。該藥在2025年的全球年銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)將達(dá)到4.62億美元。

       醫(yī)生觀(guān)點(diǎn)：有2個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題需要回答。腫瘤學(xué)家是否會(huì)考慮在Rydapt治療失敗后采用quizartinib治療？抑或腫瘤學(xué)家會(huì)考慮在一線(xiàn)治療中用quizartinib代替Rydapt？由于quizartinib更靶向FLT3-ITD，而且作為單藥療法治療FLT3-ITD AML患者比挽救性化療更有效？

       2、GSK2857916——多發(fā)性骨髓瘤，I/II期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：GSK2857916是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），基于在過(guò)度預(yù)治療（至少3種療法治療失?。?fù)發(fā)性/難治性MM患者中的積極數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已授予GSK2857916突破性藥物資格，歐盟EMA也已授予GSK2857916優(yōu)先藥物資格。在I/II期臨床的劑量擴(kuò)展階段，GSK2857916治療顯示出60%的總緩解率，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月。

       瑞士信貸概率預(yù)測(cè)和inTought評(píng)論：GSK2857916的成功幾率為5%，預(yù)計(jì)在2022年推出。雖然GSK2857916不是CAR-T療法，但該藥也針對(duì)BCMA靶點(diǎn)，因此有望與新基的bb2121競(jìng)爭(zhēng)，2個(gè)藥物的監(jiān)管時(shí)間表相同，但GSK2857916價(jià)格會(huì)更便宜?？赡苡幸徊糠只颊邥?huì)受益于CAR-T，一部分患者受益于GSK2857916。

       BioPharm Insight收入預(yù)測(cè)：2025年全球銷(xiāo)售額5.24億美元。

       醫(yī)生觀(guān)點(diǎn)：目前的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，在既往已接受了抗CD38抗體在內(nèi)的3種或多種療法治療失敗的患者中，以及對(duì)蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑不敏感的患者中，GSK2857916具有極好的活性水平。

       3、tislelizumab——霍奇金淋巴瘤，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：tislelizumab是一種實(shí)驗(yàn)性PD-1腫瘤免疫療法，目前該市場(chǎng)已非常擁擠，已有6個(gè)PD-(L)1療法獲得FDA批準(zhǔn)。然而，百濟(jì)神州正在避免傳統(tǒng)PD-1的適應(yīng)癥，如黑色素瘤和肺癌，該公司已經(jīng)為幾個(gè)較小的適應(yīng)癥制定了一個(gè)國(guó)際藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃。推進(jìn)最快的是治療復(fù)發(fā)性/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL），II期臨床顯示，tislelizumab治療的70例患者中，總緩解率為73%，完全緩解率為70%。

       inThought預(yù)測(cè)：tislelizumab將成為下一個(gè)上市的PD-1腫瘤免疫療法，目前該藥正在多個(gè)利基適應(yīng)癥中進(jìn)行研究。

       BioPharma Insight收入預(yù)測(cè)：2027年全球年銷(xiāo)售額9.37億美元。德意志銀行預(yù)測(cè)，中國(guó)PD-(L)1療法市場(chǎng)價(jià)值在2025年將上升至40億美元，亞太地區(qū)霍奇金淋巴瘤藥物市場(chǎng)將以7.93的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。

       醫(yī)生觀(guān)點(diǎn)：百濟(jì)神州已成為新基在亞洲以外市場(chǎng)（日本除外）的開(kāi)發(fā)合作伙伴。然而，tislelizumab在這項(xiàng)合作中發(fā)揮的主要作用將是作為新基下一代免疫腫瘤學(xué)管線(xiàn)資產(chǎn)的骨干療法。

       二、免疫學(xué)篇

       1、BMS-986165——斑塊型銀屑病，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：BMS-986165是一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，其獨(dú)特的作用機(jī)制不同于其他激酶抑制劑。BMS-986165在治療中度至重度斑塊型銀屑病的II期臨床研究中引起了轟動(dòng)：治療12周后，BMS-986165治療組有67-75%的患者實(shí)現(xiàn)PASI75緩解，安慰劑組僅為7%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p＜0.001）；此外，BMS-986165治療組有四分之一的患者實(shí)現(xiàn)PASI100緩解，安慰劑組為0%，重要的是，該研究中所觀(guān)察到的療效與患者先前是否接受過(guò)生物療法無(wú)關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，目前BMS正在推進(jìn)注冊(cè)III期研究。

       inThought評(píng)論：BMS-986165是一種新型TYK2抑制劑，不是JAK抑制劑，也不是IL-23靶向抑制劑，該藥的靶點(diǎn)TYK2是免疫學(xué)領(lǐng)域正在興起的一個(gè)新目標(biāo)。

       醫(yī)生觀(guān)點(diǎn)：目前中度至重度斑塊型銀屑病患者的口服治療選擇有限，其中最值得注意的是新基的Otezla（apremilast），該產(chǎn)品剛上市幾年。在II期臨床研究中，百時(shí)美施貴寶的TYK2抑制劑BMS-986165獲得了非常令人信服的療效數(shù)據(jù)，該藥在未來(lái)將為銀屑病患者群體提供一個(gè)非常有前途的口服選擇。

       2、tezepelumab——哮喘，III期

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：tezepelumab是一種首創(chuàng)的抗TSLP單克隆抗體藥物，作用于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期上游，有望適用于廣泛的重癥不受控哮喘患者，包括非T2驅(qū)動(dòng)的哮喘患者。目前，tezepelumab正在接受吸入性療法病情無(wú)法得到緩解的重度哮喘患者中進(jìn)行測(cè)試。II期臨床結(jié)果顯示，tezepelumab每月一次和每2周一次注射將哮喘惡化率降低了61-71%，與安慰劑組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異?；谠摻Y(jié)果，美國(guó)FDA在2018年授予了該藥突破性藥物資格。但研究人員也注意到了與治療相關(guān)的3起嚴(yán)重不良事件：同一例患者中發(fā)生了肺炎和中風(fēng)，以及Guillain-Barré綜合征。后續(xù)的II期研究結(jié)果顯示，治療一年后，tezepelumab在控制哮喘方面比安慰劑效果更好。

       瑞士信貸預(yù)測(cè)：60%的成功機(jī)會(huì)，預(yù)計(jì)在2022年推出，2023年全球年銷(xiāo)售額12.3億美元。

       醫(yī)生觀(guān)點(diǎn)：tezepelumab在降低哮喘惡化率方面的II期療效非常具有吸引力，重要的是，該藥在廣泛的重度不受控哮喘患者中治療52周均表現(xiàn)出顯著療效，不論患者血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)如何。

       3、filgotinib——類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎/克羅恩病，III期

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：filgotinib有望成為JAK抑制劑類(lèi)別中緊隨輝瑞重磅藥物Xeljanz之后的下一個(gè)主要的重磅產(chǎn)品。目前，filgotinib已在1600多例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者中進(jìn)行了測(cè)試。最近的III期結(jié)果顯示，該藥在一組不能耐受生物療法的難治性患者中達(dá)到了主要終點(diǎn)和全部次要終點(diǎn)。

       瑞士信貸成功概率預(yù)測(cè)：80%的成功機(jī)會(huì)，預(yù)計(jì)在2020年推出，2022年全球年銷(xiāo)售額13.6億美元。

       inThought評(píng)論：filgotinib是一種JAK抑制劑，擁有非常強(qiáng)勁的II期臨床結(jié)果，不僅顯示出良好的療效，而且顯示出非常干凈的安全性特征。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)榘踩砸恢笔荍AK抑制劑類(lèi)抗炎藥的一個(gè)大問(wèn)題。

       醫(yī)生觀(guān)點(diǎn)：如果安全概況持續(xù)超越輝瑞Xeljanz，那么吉利德filgotinib有潛力成為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床治療中的首選藥物。

       本報(bào)告中描述的新藥基于與全球市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)及新藥研發(fā)情報(bào)機(jī)構(gòu)的咨詢(xún)，對(duì)特色產(chǎn)品的分析包括了最新的臨床數(shù)據(jù)、收入預(yù)測(cè)、預(yù)計(jì)上市時(shí)間以及截至2018年10月下旬的成功可能性。

       文章參考來(lái)源：The 2019 pipeline report: Changing the treatment paradigm

        2019新藥管線(xiàn)報(bào)告(下)：心血管、血液、神經(jīng)領(lǐng)域篇