淺談：共晶在藥物研發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用

       先說(shuō)一個(gè)現(xiàn)象，我們?nèi)粘Ｔ诳吹揭恍┥鲜蠥PI的時(shí)候，往往是一些“鹽型”。那么，兩個(gè)分子組合在一起，真的是鹽型嗎？其實(shí)未必，他們還很有可能是以另一種作用方式組合在一起，即“共晶”。今天就講一下關(guān)于共晶在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用情況。

       1、什么是藥物共晶？

       所謂藥物共晶，指的是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中，API 和 CCF 的純態(tài)在室溫下均為固體。而形成藥物共晶中的 CCF 可以包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子，如食品添加劑，防腐劑，藥用輔料，維生素，礦物質(zhì)、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的 API 等，他們可與 API 以氫鍵、π-π堆積、范德華力和其他非共價(jià)鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。從化學(xué)角度講，API 分子本身并未發(fā)生變化，因此還保持原有的藥效，而共晶藥物的溶解度，生物利用度，穩(wěn)定性等方面卻會(huì)有極大的改善，尤其對(duì)于一些口服藥物制劑的發(fā)展有非常積極的作用。

       2、藥物共晶的本質(zhì)

       共晶，本質(zhì)上是一種超分子的自組裝系統(tǒng)，是熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、分子間相互作用的結(jié)果，分子間的相互作用及空間結(jié)合影響網(wǎng)絡(luò)超分子的形成，網(wǎng)絡(luò)超分子是影響晶體顆粒大小及晶體純度的重要因素。共晶體系中，分子間的相互作用力通過(guò)氫鍵、范德華鍵、鹵鍵等非共價(jià)鍵相互結(jié)合。鍵能大、具有方向性特性，的氫鍵是共晶研究中的重要作用力，鹵鍵是一種類似于氫鍵的分子間的弱相互作用，是目前晶體研究較多的一種作用力。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)共晶之間的分子作用力是通過(guò)多種相互作用來(lái)維持晶體的平衡。

       3、共晶藥物舉例

       早在1844年和1893年，醌氫醌作為共晶的典型已經(jīng)被文獻(xiàn)報(bào)道，但在30多年前才有較多的報(bào)道。目前藥物共晶在修飾API的理化性質(zhì)方面的應(yīng)用已經(jīng)開(kāi)始獲得關(guān)注。已經(jīng)上市的藥物也有很多用共晶來(lái)研究，如：醋胺酚，布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通過(guò)文獻(xiàn)進(jìn)一步查詢發(fā)現(xiàn)，可獲得共晶形式的藥物還有咖 啡 因-檸檬酸、鹽酸氟西汀-鹵素原子、鹽酸丙咪嗪-苯甲酸，卡馬西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精，茶堿-糖精、咖 啡 因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡馬西平-糖精，等等....

       4、共晶藥物如何制備？

       制備方法分為兩大類：溶液合成法和固態(tài)合成法。溶液合成法是活性藥物成分與共晶形成物都為液體狀態(tài)，常用的方法是溶液結(jié)晶、超聲。固態(tài)合成法是活性藥物成分與共晶形成物以固態(tài)的形式相互反應(yīng)的過(guò)程，方法有升華、研磨、熔融，等。

       溶液結(jié)晶（最多）

       溶液合成法最常用的是溶液結(jié)晶法，即均為將流體狀態(tài)的API 和 CCF 按照一定的化學(xué)計(jì)量比加入到合適的溶劑中進(jìn)行共結(jié)晶。在一個(gè)多組分的溶液中，當(dāng) API和 CCF 分子結(jié)構(gòu)中含有可以形成氫鍵的官能團(tuán)，且這兩個(gè)分子的氫鍵比其他分子間作用力強(qiáng)，這種方法制備共晶則有熱力學(xué)優(yōu)勢(shì)。同時(shí)要注意二者的溶解度，防止溶質(zhì)的析出。

       超聲

       超聲法也可用于制備共晶，如鹽酸氟西汀-鹵素原子共晶，鹽酸丙咪嗪-苯甲酸共晶，卡馬西平-丁二酸共晶等都有報(bào)道。該法適應(yīng)性強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，適合大批量 CCF 的篩選工作，既可適用于 API 和 CCF 固體混合物體系，也適用于API和CCF的溶劑共存體系，也可用于反應(yīng)物濃度較低或量較少的樣品。如制備氯唑沙宗-苯甲酸共晶時(shí)，將總體積20 μL的樣品溶液置于毛細(xì)管中反復(fù)超聲，溶劑揮發(fā)后即可到產(chǎn)物。

       研磨

       研磨法是不同固體形態(tài)之間互變的常用手段，就是通過(guò)機(jī)械作用力使得固體分子之間產(chǎn)生氫鍵或其他分子間作用力形成共晶。研磨法包括無(wú)液干磨法(NG)和加液共磨法(SDG)。NG法也稱固體研磨法。就是在研缽或球形研磨器中不加任何溶劑直接研磨來(lái)制備藥物共晶的方法。SD、G就是在研磨的前后加入溶劑的一種方法，通過(guò)SDG法能夠促進(jìn)形成共晶的動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，降低體系的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，提高固體分子間的移動(dòng)性，加快共晶生成速率。

       超臨界流體（關(guān)注較多）

       目前，超臨界流體法在制備藥物共晶方面的應(yīng)用得到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注。常用超臨界 CO2作為溶劑介質(zhì)使API和CCF溶解產(chǎn)生分子間作用力，然后減壓使體系過(guò)飽和，而析出共晶，這種方法需要物質(zhì)在超臨界CO2中有足夠的溶解度。

       5、共晶藥物的表征

       共晶藥物的表征，通常分為三大類，即X射線衍射、光譜、熱分析，詳情如下。

       X射線衍射

       單晶衍射是確定共晶最為準(zhǔn)確的方法，也是測(cè)定單晶結(jié)構(gòu)最權(quán)威的方法。可以確定晶體內(nèi)部原子(分子、離子)的空間排布和結(jié)構(gòu)對(duì)稱性，確定原子間的鍵長(zhǎng)、鍵角、電荷分布等。射線粉末衍射是通過(guò)將其衍射數(shù)據(jù)與衍射數(shù)據(jù)國(guó)際中心的衍射數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較，當(dāng)然XPRD也可用于定量分析和結(jié)晶度的確定。

       光譜法

       紅外光譜可對(duì)共晶樣品進(jìn)行定性分析。當(dāng)樣品組分通過(guò)氫鍵等分子間作用力形成共晶后，在紅外光作用下，其氫鍵等化學(xué)鍵被激發(fā)產(chǎn)生相應(yīng)的振動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)，根據(jù)其特征頻率可判斷其化學(xué)鍵吸收峰發(fā)生位移，以此對(duì)比共晶組分的光譜圖，判斷是否形成共晶。但紅外光譜測(cè)定中要對(duì)樣品進(jìn)行研磨和壓片等前處理，容易在此過(guò)程中產(chǎn)生共晶的轉(zhuǎn)化。近些年來(lái)，使用漫反射傅立葉變換紅外光譜(DRIFTS)和近紅外光譜法(NIRS)可以對(duì)藥物共晶進(jìn)行準(zhǔn)確的定量分析。此外，就是拉曼光譜，其為根據(jù)拉曼線數(shù)，位移大小，譜線長(zhǎng)度直接與式樣分子振動(dòng)或轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)有關(guān)，可通過(guò)拉曼光譜得到有關(guān)共晶分子振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)的信息。

       熱分析法

       熱重法(TGA)，是在程序控制溫度條件下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的一種熱分析方法。通過(guò)TGA 可以研究晶體融化、蒸發(fā)、升華、吸附等物質(zhì)的物理變化現(xiàn)象，可分為動(dòng)態(tài)升溫和靜態(tài)恒溫兩種。而差示掃描量熱法 DSC，則是在程序控制溫度條件下，測(cè)量輸入給樣品與參比物的功率差與溫度關(guān)系的一種熱分析方法。

       6、共晶如何改善藥物基本屬性？

       提高藥物的穩(wěn)定性

       在制藥過(guò)程中，藥物的穩(wěn)定性與儲(chǔ)藏時(shí)間(保質(zhì)期)是最為重要的參考因素，近年來(lái)晶體方面的研究表明，可以通過(guò)改變活性藥物物質(zhì)（API）的理化性質(zhì)，選用合適的固態(tài)物質(zhì)可以改變活性藥物物質(zhì)的穩(wěn)定性。大部分藥物在低溫干燥的條件下是相對(duì)比較穩(wěn)定的，但是在溫度較高、濕度比較大的情況下往往會(huì)失去效用。實(shí)驗(yàn)研究表明利用共晶制備出來(lái)的藥物有時(shí)會(huì)比一般藥物更加的穩(wěn)定，在高濕度情況下，共晶藥物并未發(fā)生溶解或者水化，而一般藥物則形成了藥物的水化物。

       改善藥物的溶解度

       對(duì)于溶解性差的藥物，傳統(tǒng)的方法制備相對(duì)復(fù)雜，因此制備共晶藥物成為了增加水溶性的有效途徑之一。為了增加藥物的吸收，利用酸成鹽是一個(gè)比較合理的方法，然而酸成鹽的專利已經(jīng)被申請(qǐng)，因此需要采取另一種方式，藥物共晶的出現(xiàn)正好填補(bǔ)這一空缺，研究表明運(yùn)用工程晶體學(xué)的方法以及合理有效的設(shè)計(jì)，便可以制備出穩(wěn)定高效的共晶藥物。

       提高藥物的生物利用度

       藥物的生物利用度與藥物的溶解程度息息相關(guān)，共晶在改變活性藥物成分的生物利用度方面具有很大的潛力。傳統(tǒng)的藥物飲用后，消化比較緩慢、藥物利用率低、且不易溶于水，而共晶藥物的物理性質(zhì)有時(shí)會(huì)顯著提高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，相對(duì)于傳統(tǒng)藥物而言共晶藥物具有很大的優(yōu)勢(shì)，其溶解性能好，利用率高的特點(diǎn)也促使其成為未來(lái)研究的一大助力。

       7、FDA指南~《藥物共晶監(jiān)管分類指南》

       FDA 針對(duì)藥物共晶的研發(fā)趨勢(shì)，于2011 年 11 月發(fā)布了《藥物共晶監(jiān)管分類指南》(Guidancefor Industry: Regulatory Classification of PharmaceuticalCocrys-tals)，后分別于2016年8月、2018年2月對(duì)該指南進(jìn)行了更新。指南建議，當(dāng)藥物與某種輔料形成共晶后，可以將藥物共晶作為“制劑中間體”來(lái)管理和控制。因此，共晶無(wú)需單獨(dú)作為藥品進(jìn)行注冊(cè)，但根據(jù) FDA 的藥品注冊(cè)分類，可藥用鹽則作為原料藥進(jìn)行管理和控制。

       根據(jù) FDA《藥物共晶監(jiān)管分類指南（2011）》，共晶是在同一晶格中包含 2 種或以上不同分子的結(jié)晶物質(zhì); 而鹽則是由金屬或類金屬基團(tuán)取代部分或全部酸性氫而形成的離子或電價(jià)鍵的結(jié)晶化合物。共晶和鹽的差異在于質(zhì)子傳遞的程度。如果 API和客分子的 ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］＜0，可忽略酸堿間的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，各組分僅依靠非共價(jià)鍵連接，這時(shí)形成的復(fù)合物為共晶; 如果 ΔpKa＞3，各組分完全離子化而成鹽；如果0＜ΔpKa＜3，質(zhì)子轉(zhuǎn)移和離子化的程度不可預(yù)測(cè)，需要采用光譜分析方法確定質(zhì)子化狀態(tài)與氫鍵強(qiáng)度。后2016/2018版本對(duì)判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，即ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］≥1，判定為質(zhì)子轉(zhuǎn)移，ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］＜1，判定為共晶。