Nature年度回顧：2018新藥及醫(yī)療技術(shù)研發(fā)

       12月6日，《Nature Medicine》通過一篇題為“Treatments that made headlines in 2018”的文章對(duì)2018年的全球新藥及醫(yī)療技術(shù)研發(fā)情況進(jìn)行了回顧，挑選了2018年霸屏的“頭條”熱門新聞。

       這一年，全球新藥研發(fā)碩果累累，除了癌癥等常見疾病的藥物研發(fā)外，用于治療罕見病癥（如β-地中海貧血癥和淀粉樣變性引起的罕見病癥）的藥物也登上了舞臺(tái)，CRISPR基因編輯技術(shù)逐漸在向治療領(lǐng)域挺進(jìn)，而阿爾茨海默癥藥物新藥的開發(fā)則繼續(xù)沉淪。

       一、重大勝利

       1. Onpattro

       今年FDA批準(zhǔn)了Onpattro（patisiran）用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷。這也使得Onpattro成為第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的RNAi藥物。該藥可以關(guān)閉導(dǎo)致轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性這種遺傳病的基因。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的突變形式在體內(nèi)積累有時(shí)會(huì)引起心臟和神經(jīng)功能方面的問題。該藥物由位于美國(guó)馬薩諸塞州的Alnylam公司生產(chǎn)。需要注意的是，目前該藥物僅被批準(zhǔn)用于治療與該疾病相關(guān)的神經(jīng)損傷。

       由Akcea Therapeutics公司生產(chǎn)的另一種治療相同病癥的藥物Tegsedi（inotersen）在今年8月被FDA批準(zhǔn)，比Onpattro晚了2個(gè)月。

       另一款藥物tafamidis則在臨床試驗(yàn)中證明能夠減少該病癥相關(guān)的死亡和心血管事件，而且無論該病癥是否由遺傳因素引起。在一項(xiàng)針對(duì)441例患者的研究中，接受Tafamidis治療的264例患者中有78例死亡，而177名服用安慰劑的患者中有76例死亡 (N. Engl. J.Med. 379, 1007–1016, 2018)。開發(fā)tafamidis的公司輝瑞已經(jīng)通過擴(kuò)大獲取計(jì)劃（Expanded Acess）向患者提供藥物。

       2. Typbar TCV

       今年，世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)了一種名為Typbar TCV的傷寒**，這是傷寒結(jié)合**的簡(jiǎn)稱。它是唯一被認(rèn)為足夠安全的**，可用于6個(gè)月大的嬰兒，其中弱抗原可以附著在強(qiáng)抗原上來引發(fā)抗體反應(yīng)。該**由總部位于印度的海德拉巴市Bharat Biotech公司生產(chǎn) 。

       傷寒是一種細(xì)菌性疾病，每年感染多達(dá)2000萬人。該**的獲批基于一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，在該臨床試驗(yàn)中，志愿者被注射一劑傷寒沙門氏菌（引起傷寒的細(xì)菌），結(jié)果證明，**組中針對(duì)該疾病的保護(hù)率為87%(Lancet 390, 2472–2480, 2017)。

       3. Aimovig

       由Amgen研發(fā)的偏頭痛預(yù)防藥物Aimovig（erenumab-aooe）今年獲得了FDA批準(zhǔn)，這是第一個(gè)獲批的通過拮抗降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的活性起效的新型藥物。眾所周知，一些偏頭痛發(fā)作之前，CGRP水平會(huì)增加。

       美國(guó)有近4000萬成年人患有偏頭痛，其中大約75％是女性。Aimovig的獲批基于3項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在每項(xiàng)試驗(yàn)中，接受Aimovig治療的患者報(bào)告，與服用安慰劑的患者相比，每月偏頭痛減少1~3次。

       4. Lucemyra

       今年，Lucemyra（鹽酸洛非西定）成為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)治療阿 片類藥物戒斷癥狀的非阿 片類藥物。阿 片類藥物戒斷癥狀包括焦慮，惡心和睡眠問題，并且經(jīng)常發(fā)生在停止服用阿 片類藥物（無論是處方藥物還是非處方藥物）的人群中。Lucemyra可以通過減少去甲腎上腺素的釋放起效，去甲腎上腺素是一種影響阿 片類藥物戒斷的神經(jīng)遞質(zhì)。

       需要注意的是，Lucemyra可以降低阿 片類藥物戒斷癥狀的嚴(yán)重程度，但并不能完全阻止，并且該藥物一次最多只能使用兩周。

       5. Epidiolex

       Epidiolex（cannabidiol）是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的大 麻提取物液體制劑。該藥由GW制藥有限公司生產(chǎn)，被批準(zhǔn)用于治療由Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征引起的癲癇發(fā)作。Epidiolex也是第一個(gè)獲批用于治療Dravet綜合征的藥物。今年9月，F(xiàn)DA宣布已將Epidiolex列入美國(guó)受控物質(zhì)法案（Controlled SubstancesAct）附表V。附表V是計(jì)劃類別中限制最少的。

       6. Orilissa

       Orilissa（elagolix）是過去十多年內(nèi)第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜異位癥口服治療藥物，也是首個(gè)口服促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑。

       其他用于緩解與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的嚴(yán)重至中度疼痛的藥物通常是口服避孕藥，非甾體抗炎藥或阿 片類藥物，并且需要先注射用于子宮內(nèi)膜異位癥的GnRH拮抗劑。

       由Abbvie銷售的Orilissa通過減少體內(nèi)產(chǎn)生的雌激素和孕酮的量起效，并且還可以減少與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的一些疼痛。

       7. CD19 CAR-T療法

       在證明CD19 CAR（嵌合抗原受體）T細(xì)胞療法對(duì)于B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者具有良好的緩解率和存活率后，科學(xué)家又進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪研究。結(jié)果表明，該療法可持續(xù)使患者獲益。

       此前，18%~45％的ALL患者已經(jīng)進(jìn)入緩解期，但是在紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心實(shí)施的一項(xiàng)隨訪研究中，患者接受CD19 CAR-T細(xì)胞輸注后約兩年半，疾病緩解率為83％(N. Engl. J. Med. 378, 449–459, 2018)。

       另外，一般情況下，ALL患者的中位生存時(shí)間通常不到9個(gè)月。在這項(xiàng)研究中，雖然患者的疾病負(fù)擔(dān)較低（骨髓中原始細(xì)胞占比不到5%），但是中位生存時(shí)間超過了20個(gè)月。

       8. Biktarvy

       今年，吉利德科技公司的新型抗HIV藥物Biktarvy獲得FDA批準(zhǔn)，該藥物聯(lián)合了新的整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI）bictegravir和Descovy復(fù)方藥（恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺）。Descovy曾于2016年獲批。HIV借助整合酶將自身DNA插入宿主的DNA中，而INSTIs可阻斷這種整合酶。

       此外，美國(guó)FDA向Biktarvy發(fā)出了黑框警告：對(duì)于HIV合并乙肝感染的患者，使用該藥物可能加劇乙肝感染，應(yīng)該停止使用該藥物。

       9. CustomFlex人工虹膜

       CustomFlex人工虹膜是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的獨(dú)立假體虹膜，用于治療因先天性遺傳缺陷或后天損傷導(dǎo)致虹膜缺陷的成人和兒童患者，通過外科手術(shù)植入。基于硅酮的人工虹膜可根據(jù)患者虹膜的大小和顏色定制。

       人工虹膜的獲批基于近400名患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些患者的眼睛中都植入了假體。光敏感性是虹膜受損患者的常見癥狀，超過70％的患者報(bào)告手術(shù)后對(duì)強(qiáng)光的敏感度有了顯著改善。

       10. BRCA1 / BRCA2（選定突變）遺傳健康風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告

       DNA測(cè)序公司23andMe獲得FDA批準(zhǔn)，可直接向消費(fèi)者銷售乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告（作為其基因檢測(cè)組合的一部分）。

       BRCA1和BRCA2基因與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，在BRCA1和BRCA2基因的1000多種基因突變中，該基因檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)出了3種突變。

       根據(jù)該公司的說法，這3種突變最常見于德系猶太人后裔，該公司也明確表示該測(cè)試并不是為了診斷癌癥。

       11. Brainsway Deep TMS

       FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療的最新適應(yīng)癥是強(qiáng)迫癥。TMS使用磁場(chǎng)刺激大腦。

       美國(guó)FDA此前已經(jīng)批準(zhǔn)了TMS用于治療抑郁癥（2008年）和某些偏頭痛（2013年）。截至目前，至少有7個(gè)FDA批準(zhǔn)的設(shè)備使用TMS治療各種神經(jīng)心理疾病，但此次獲批標(biāo)志著針對(duì)強(qiáng)迫癥的第一種無創(chuàng)治療方法上市。

       12. Xtandi

       FDA擴(kuò)大批準(zhǔn)Xtandi（恩雜魯胺），用于所有類型的去勢(shì)抵抗性前列腺癌。此前，Xtandi僅被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌。

       一項(xiàng)比較前列腺癌患者無轉(zhuǎn)移生存期的試驗(yàn)結(jié)果顯示：接受Xtandi治療的患者在治療后一般可存活約3年，相比之下，安慰劑組的中位生存時(shí)間略低于15個(gè)月（N. Engl.J.Med.378，2465-2474,2018）。Xtandi由安斯泰來制藥公司和輝瑞公司共同開發(fā)。

       13. Emgality

       Emgality（galcanezumab）今年獲得FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防偏頭痛。該藥物是一種單克隆抗體，通過阻止CGRP與其受體結(jié)合起效。已知CGRP水平在偏頭痛開始時(shí)增加，并在結(jié)束時(shí)減少。Emgality可通過阻止CGRP水平上升，來預(yù)防偏頭痛發(fā)作。生產(chǎn)Emgality的禮來公司也宣布，擁有商業(yè)保險(xiǎn)的患者將有資格免費(fèi)獲得長(zhǎng)達(dá)一年的藥物。

       二、前景不明

       1. 避孕移動(dòng)應(yīng)用“NaturalCycles”

       避孕移動(dòng)應(yīng)用（App）“Natural Cycles”今年早些時(shí)候獲得FDA批準(zhǔn)，并于2017年獲得歐盟批準(zhǔn)。但是今年1月，使用該App的女性用戶卻報(bào)告了超過35次意外懷孕，之后公司向瑞典藥品局報(bào)告了該數(shù)據(jù) 。瑞典藥品局在9月初結(jié)束了對(duì)該公司的審查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用該App用戶在今年1~6個(gè)月內(nèi)累計(jì)報(bào)告的意外懷孕總數(shù)超過660。不過這個(gè)數(shù)據(jù)仍在該公司申報(bào)的大約7％的避孕失敗率之內(nèi)。該App的預(yù)警功能基于用戶在App中輸入的基礎(chǔ)體溫。但是除排卵外，其他因素（例如壓力和感染）也會(huì)影響女性的基礎(chǔ)體溫，因此單靠溫度可能會(huì)影響排卵結(jié)果。

       2. Apple Watch

       Apple Watch因其新的心率跟蹤功能而獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，這是蘋果公司9月推出的一項(xiàng)新功能。美國(guó)FDA將該手表列為II類醫(yī)療設(shè)備，這意味著該設(shè)備對(duì)于疾病診斷和治療有幫助，同時(shí)對(duì)用戶造成的風(fēng)險(xiǎn)最小。醫(yī)生稱，這種裝置可以幫助那些未確診病情（比如心律不齊）的人了解潛在的問題。另一方面，一些心臟病專家擔(dān)心該裝置可能引發(fā)不必要的就診以及疾病焦慮，另外，被認(rèn)定為是“正常”心率的范圍可能差異很大。

       3. 細(xì)菌噬菌體療法

       FDA批準(zhǔn)了Intralytix公司針對(duì)炎癥性腸?。↖BD）的噬菌體療法的I/II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。Intralytix公司位于美國(guó)巴爾的摩。噬菌體治療的原理是使用能夠靶向和感染目標(biāo)細(xì)菌的病毒。該試驗(yàn)中的目標(biāo)細(xì)菌為大腸埃希菌，是克羅恩病患者體內(nèi)大量存在。雖然這些病毒不會(huì)對(duì)人類宿主構(gòu)成問題，但尚未有噬菌體療法獲得FDA批準(zhǔn)。Intralytix正與Ferring Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)噬菌體療法，并將于紐約西奈山醫(yī)院進(jìn)行試驗(yàn)。

       4. MGL-3196

       MGL-3196是用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的口服藥物，在NASH患者中開展的II期臨床試驗(yàn)證明其確實(shí)可以降低肝 臟脂肪水平。

       MGL-3196由總部位于賓夕法尼亞州的MadrigalPharmaceuticals公司開發(fā)，是一種甲狀腺激素受體β選擇性激動(dòng)劑，通過降低膽固醇水平起效。

       在最新的試驗(yàn)中，39％的治療組患者完全緩解，而安慰劑組完全緩解率則為6％；治療組患者肝 臟脂肪減少37％，而安慰劑組減少約9％。Madrigal Pharmaceuticals目前正計(jì)劃進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)以測(cè)試該藥物。

       5. β-地中海貧血藥物

       全球約10萬人遭受β-地中海貧血癥的折磨。今年，針對(duì)β-地中海貧血的兩種不同療法都取得了進(jìn)展。

       Luspatercept的制造商Celgene和Acceleron Pharma聯(lián)合宣布，一項(xiàng)針對(duì)輸血依賴性β-地中海貧血的III期藥物試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到了主要終點(diǎn)。該項(xiàng)試驗(yàn)包含兩個(gè)不同的試驗(yàn)。在名為MEDALIST的試驗(yàn)中，與安慰劑相比，使用luspatercept的患者在治療的前半年至少兩個(gè)月不需要輸注紅細(xì)胞（臨床終點(diǎn)）。在另一個(gè)試驗(yàn)中，與安慰劑相比，接受luspatercept治療的患者在治療的前三個(gè)月需要輸血量較少，并且在治療的后三個(gè)月內(nèi)每次輸血的量更少。

       今年備受矚目的第二種β-地中海貧血療法是CRISPR Therapeutics公司和Vertex Pharmaceuticals公司的CTX001。公司在德國(guó)開展了I/II試驗(yàn)，以測(cè)試基于CRISPR基因編輯的治療方法，這也是全球首個(gè)由制藥公司啟動(dòng)的CRISPR基因編輯人體臨床研究。

       雙方表示，將在2018年底開始進(jìn)行CTX001治療鐮狀細(xì)胞貧血患者的臨床研究。然而，在4月宣布這樣的計(jì)劃之后，F(xiàn)DA在5月份對(duì)該研究發(fā)出了臨床暫停（clinical hold），以便對(duì)公司提交的臨床申請(qǐng)?zhí)岢龈鄦栴}，并得到解答。

       6. BAN2401

       Eisai和Biogen公布了單克隆抗體BAN2401的積極結(jié)果，該抗體可清除阿爾茨海默病患者的大腦中的β-淀粉樣蛋白。

       一項(xiàng)針對(duì)近900名阿爾茨海默病患者的II期臨床研究證實(shí)，患者被隨機(jī)分配到5個(gè)劑量治療組，任意一組均可減少淀粉樣蛋白斑塊，按Centiloid量表測(cè)量，減少中值為70個(gè)單位，Centiloid量表是為了幫助阿爾茨海默氏癥的研究人員通過腦部掃描追蹤淀粉樣蛋白斑塊。

       該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)認(rèn)知能力下降減慢時(shí)，出現(xiàn)了看似矛盾的結(jié)果：其中一項(xiàng)測(cè)量顯示，與安慰劑組相比，BAN2401劑量組β-淀粉樣蛋白減少了近30％，而另一項(xiàng)測(cè)量未能證明與安慰劑相比具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)益處。然而，綜合考慮到其他β-淀粉樣蛋白靶向藥物已經(jīng)失敗這一事實(shí)，雖然，BAN2401總體結(jié)果仍然是比較可觀的，但是這一藥物最終是否會(huì)被證明有效尚不清楚。

       7. SPK8011

       Spark Therapeutics公司的A型血友病藥物SPK8011在一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中受挫，兩名患者出現(xiàn)了意想不到的免疫反應(yīng)。12名患者中兩名患者的凝血因子水平降低，面臨出現(xiàn)嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。這兩名患者均接受了甾體治療，但其中一名患者沒有立即產(chǎn)生應(yīng)答，需要住院治療。試驗(yàn)中的其他5名患者也需要進(jìn)行甾體治療以穩(wěn)定病情。然而，該公司報(bào)告，所有12名參與者每年出血事件數(shù)量減少了97％。

       三、無奈失敗

       1. 西地那非

       一項(xiàng)荷蘭研究測(cè)試了孕婦使用西地那非（Viagra和Revatio的通用名）安全性，研究人員在11名嬰兒死亡后停止了該試驗(yàn)。

       該試驗(yàn)旨在測(cè)試西地那非在給予孕婦時(shí)是否可以改善那些有可能出現(xiàn)嚴(yán)重出生缺陷的嬰兒的命運(yùn)。3年內(nèi)有超過180名母親接受了治療，11名嬰兒死于肺部高血壓。在90人的對(duì)照組中也有3個(gè)嬰兒出現(xiàn)了這種情況，但是并未死亡。

       英國(guó)的一項(xiàng)類似試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥物對(duì)嬰兒沒有任何有害影響，但是也無法證明有益處。

       2. Zinbryta

       服用Zinbryta（daclizumab）的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥狀后，Biogen和Abbvie決定從市場(chǎng)上撤出這種多發(fā)性硬化癥藥物。

       在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，12例德國(guó)和西班牙的患者出現(xiàn)了腦炎和腦膜腦炎等癥狀，此后公司決定停止向全球銷售該藥物。目前，該藥物已根據(jù)需要提供給個(gè)別患者，直至今年4月。

       3. BACE抑制劑

       BACE是β-淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶的縮寫。針對(duì)BACE靶點(diǎn)的3款抑制劑未能在試驗(yàn)中證明其療效，在今年遭遇重大挫折。今年2月，在外部評(píng)估委員會(huì)得出結(jié)論認(rèn)為verubecestat無法使患者獲益之后，默克終止了verubecestat用于輕度至中度阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)。

       同樣，楊森公司結(jié)束了其BACE抑制劑atabecestat的開發(fā)，因?yàn)樵趦身?xiàng)針對(duì)晚期臨床前階段阿爾茨海默癥患者的臨床試驗(yàn)結(jié)束后，600多名服用該藥的患者出現(xiàn)了肝 臟**事件。

       禮來和阿斯利康宣布終止lanabecestat的兩項(xiàng)III期試驗(yàn)，因?yàn)榉治鲲@示藥物可能無法達(dá)到其療效終點(diǎn)。