諾華泛胱天蛋白酶抑制劑NASH二期臨床失敗

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來源：美中藥源

2018-12-06

今天諾華在NASH領(lǐng)域的合作伙伴Conatus宣布其泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan在一個NASH二期臨床失敗。這個叫做ENCORE-PH的二期臨床招募263位NASH肝硬化患者，其中多數(shù)（76%）是相對較輕的代償性肝硬化患者、其余24%為早期代償不全肝硬化。

今天諾華在NASH領(lǐng)域的合作伙伴Conatus宣布其泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan在一個NASH二期臨床失敗。這個叫做ENCORE-PH的二期臨床招募263位NASH肝硬化患者，其中多數(shù)（76%）是相對較輕的代償性肝硬化患者、其余24%為早期代償不全肝硬化。這個試驗比較三個劑量的emricasan和安慰劑在24周對肝靜脈血壓(HVPG)的影響，一級終點為任何劑量優(yōu)于安慰劑。雖然亞組分析顯示一定療效信號但整個試驗錯過了一級終點。今天美國股市因老布什葬禮休市一天，明天CNAT將面臨投資者懲罰。

藥源解析

NASH是正在成為影響人數(shù)巨大的一個常見病，最近很多企業(yè)進入這個領(lǐng)域、但尚無上市藥物。因為業(yè)界對發(fā)病機理了解尚存大量空白，多數(shù)NASH在研產(chǎn)品主要還集中在早期沒有惡化到肝硬化程度的NASH，生物機理也以抗代謝紊亂藥物為主、逆轉(zhuǎn)纖維化甚至肝硬化還是個長期目標(biāo)。但今年NASH最領(lǐng)先的ICPT宣布其在研產(chǎn)品、FXR激動劑obeticholic acid將開始一個叫做REVERSE的三期臨床，招募的是代償性肝硬化患者。晚期患者雖然只占NASH的一小部分、但這顯然是最需要治療的人群，新產(chǎn)品市場滲透要容易很多。

泛胱天蛋白酶是一類非常重要的蛋白酶，在細胞凋亡調(diào)控作用關(guān)鍵。NASH因為纖維化會誘發(fā)細胞凋亡、引起肝硬化，所以抑制促進細胞凋亡的泛胱天蛋白酶可能會減慢這個過程。但是細胞凋亡對正常生命過程的動態(tài)平衡十分重要，除非在某種疾病狀態(tài)下過度活躍、否則副作用能忍受也會限制劑量。另外這個死刑命令來自何方現(xiàn)在還是未知數(shù)，抑制了細胞凋亡通路細胞還有其它死法、沒準(zhǔn)對整個系統(tǒng)的危害更大。有研究顯示使用泛胱天蛋白酶抑制劑減慢細胞凋亡可以增加細胞壞死，引起炎癥反應(yīng)加速肝損傷。雪上加霜的是蛋白酶通常成藥性差，即活性就是一個巨大障礙、選擇性是個能忍就忍的性質(zhì)。

Emricasan是個共價抑制劑，不僅沒有胱天蛋白酶亞型選擇性、對整個胱天蛋白酶家族形成威脅，其它蛋白脫靶活性也不容忽視。這個藥物是Idun最早發(fā)現(xiàn)，2005年被輝瑞以3億美元收購用于控制慢性肝病的炎癥和纖維化、也曾開展過HCV的臨床開發(fā)。后來被CNAT收購作為核心資產(chǎn)，今年早期在一個肝移植人群的二期臨床失敗。共價抑制劑是一類風(fēng)險較大的藥物，因為這類親電化合物可以和體內(nèi)很多親和基團反應(yīng)。這種主要來自單一反應(yīng)的結(jié)合模式比來自大量微弱分子間相互作用合力的結(jié)合模式（可逆抑制劑的工作機理）對結(jié)合腔三維結(jié)構(gòu)更不敏感，所以選擇性更差。這種藥物以前大家都盡量避免，但隨著最近幾個成功藥物、尤其激酶抑制劑的上市共價抑制劑開始不那么令人恐懼。但這類藥物的根本缺陷還是不容忽視。

2016年諾華以5000萬首付、二期臨床一半費用、三期臨床所有開支、加上未透露里程金獲得了emricasan的合作開發(fā)權(quán)，而當(dāng)時CNAT的市值只有5100萬美元。有趣的是最近諾華和輝瑞開始了在NASH領(lǐng)域的大型合作，所以如果emricasan成功輝瑞有望再度接觸這個老朋友。但是隨著兩個二期臨床的失敗這個可能性已經(jīng)不大。

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