FDA擬更新NASH新藥研發(fā)監(jiān)管指南

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來源：藥明康德

2018-12-05

近日，業(yè)內(nèi)傳來一條重量級的新聞。美國FDA宣布擬對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新藥研發(fā)監(jiān)管進行革新，相關(guān)草案已對外公示。今天，藥明康德微信團隊也將和各位讀者分享其中的一些要點。

該文件指出，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是目前人類的一大頑疾，也是北美洲最為常見的慢性肝病。隨著時間的進展，這種疾病會發(fā)展為NASH，最終導(dǎo)致肝硬化，威脅生命。不幸的是，目前我們尚沒有獲批的NASH療法?？紤]到這一疾病的流行性和致死性，F(xiàn)DA認為這一疾病有著重大的醫(yī)療需求。因此，我們需要能夠延緩、終止、甚至逆轉(zhuǎn)疾病的創(chuàng)新療法。

對于新藥開發(fā)人員，F(xiàn)DA提出了幾點考量。

首先是一些普遍的考量。美國FDA鼓勵研發(fā)人員使用動物模型篩選潛在新藥。如果新藥分子在動物模型中展現(xiàn)出肝**，研發(fā)人員需要在新藥開發(fā)的早期階段對藥物的肝**進行考量。在藥物的耐受性和安全性通過初步驗證之前，肝功能異常的患者不得進入早期臨床試驗（比如1期臨床試驗或概念驗證性臨床試驗）。此外，研發(fā)人員還需要在研發(fā)早期評估藥物的藥代動力學(xué)，找到合適的使用劑量。

其次是一些關(guān)于2期臨床研發(fā)的思考。對于早期的2期臨床試驗，F(xiàn)DA鼓勵研發(fā)人員先進行概念驗證性試驗，再開啟大規(guī)模的臨床項目。只要從科學(xué)性上站得住腳，在概念驗證性試驗中，非侵入性的疾病特異生物標(biāo)志物、AST與ALT等常規(guī)指標(biāo)、以及影像評估均可以作為臨床終點。此外，研發(fā)人員還需要確保同樣的患者群體能夠接受3期臨床試驗，這需要對于臨床項目的提前設(shè)計。

而對于后期的臨床試驗而言，其目的應(yīng)是評估藥物的治療效果，因此需要提供組織學(xué)上的治療證據(jù)（比如減少炎癥和/或改善肝硬化）。此外，研究人員還需要對劑量進行進一步的確認，便于3期臨床試驗的開展。如果有能夠準確預(yù)測組織學(xué)改善的生物標(biāo)志物，也可以納入試驗的考量。這一考量的目的是為了提高肝臟活檢的準確度，減少篩選的失敗率，加速對合適患者的篩選。

FDA同樣對3期臨床試驗的設(shè)計進行了說明。對于招募的患者，F(xiàn)DA希望其均在入組時間的附近得到了組織學(xué)上的診斷。這是因為基線的組織學(xué)數(shù)據(jù)能作為療效評估的基礎(chǔ)。與此同時，為了避免干擾，患有其他肝臟疾?。ㄈ缇凭灾靖?，病**肝炎等）的患者應(yīng)當(dāng)被排除在外。

在試驗的設(shè)計與評估方面，新藥應(yīng)當(dāng)以雙盲的形式進行提供，且需要設(shè)置安慰劑對照組。最終，研究的目的應(yīng)為評估新藥能否緩解、終止、甚至逆轉(zhuǎn)疾病?？紤]到NASH進展較慢，臨床試驗可能耗時較久，F(xiàn)DA建議將以下幾個關(guān)鍵方面列為臨床試驗的終點：

從組織病理學(xué)解讀上看，對于脂肪性肝炎的緩解。此外，NASH CRN肝硬化的分數(shù)不能有所惡化。

或肝硬化的改善不低于同期NASH CRN肝硬化的分數(shù)，且脂肪性肝炎沒有惡化。

或脂肪性肝炎和肝硬化都得到了緩解。

此外，美國FDA也對安全性和兒童患者的治療進行了考量，限于篇幅，我們就不在這里一一展開了。

我們期待在監(jiān)管的革新下，NASH新藥能夠盡快出爐，造福全球患者！

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