華爾街預測：吉利德filgotinib有機會引領JAK抑制劑領域？

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來源：新浪醫(yī)藥

2018-12-03

約翰霍普金斯大學醫(yī)學院風濕病學助理教授Ana-Maria Orbai指出，JAK抑制劑類抗炎藥中最讓人關心的安全問題是血栓栓塞、白細胞計數(shù)和脂質(zhì)水平升高。

Biopharmadive網(wǎng)站近日報道，華爾街分析師認為，盡管目前類風濕關節(jié)炎治療市場已相當擁擠，但吉利德與合作伙伴Galapagos的實驗性藥物filgotinib仍有機會引領JAK抑制劑領域。但現(xiàn)在的問題在于，這款藥物何時才能夠上市。

兩家公司前不久公布的最新臨床研究數(shù)據(jù)，確定了filgotinib在JAK抑制劑領域的優(yōu)勢。在治療的第12周，與安慰劑組相比，filgotinib 100mg劑量組和200mg劑量組健康評估問卷殘疾指數(shù)顯著降低（-0.46和-0.50 vs -0.19）、短期健康調(diào)查量表生理總分經(jīng)歷較大改善（7.6和8.4 vs 4.2）、慢性病治療功能評估疲勞量表經(jīng)歷較大改善（8.4和10.2 vs 5.2）。但該藥離上市至少還有一年時間，目前已有其他JAK抑制劑競爭產(chǎn)品著手提交上市申請，例如艾伯維upadicitinib，該藥臨床療效數(shù)據(jù)與filgotinib相似。

這場競爭對吉利德和Galapagos公司都具有特別重要的意義——前者正在尋找下一個重磅藥物，而后者已經(jīng)將管線中的其他研發(fā)項目授出，專注于filgotinib的開發(fā)。雙方高管都希望這款藥物能上JAK領域上演龜兔賽跑的故事：雖然filgotinib上市速度可能比其他公司慢，但其強大的療效和特別優(yōu)秀的安全性可以打敗其他領先者。至少，華爾街分析師這樣認為。

不斷變化的市場

自今年4月Biopharmadive網(wǎng)站對JAK抑制劑進行最后一次展望以來，該領域已經(jīng)發(fā)生了變化。今年6月，禮來與合作伙伴Incyte的JAK抑制劑Olumiant（baricitinib）獲得美國FDA批準，治療類風濕性關節(jié)炎。該藥是輝瑞JAK抑制劑Xeljanz（baricitinib）強有力的競爭對手。然而，Olumiant較窄的適應癥以及黑框警告，可能為該藥的前景構(gòu)成壓力。

此外，艾伯維計劃在更多的臨床數(shù)據(jù)出爐后，在年底提交upadacitinib的新藥申請，并預期在2019年獲得監(jiān)管批準。截至目前，該藥已經(jīng)完成了5項III期研究，包括針對艾伯維旗下修美樂（Humira）的頭對頭研究。該公司預計，upadacitinib在2025年的銷售額將達到30億美元。與此同時，輝瑞Xeljanz的銷售繼續(xù)走高。根據(jù)該公司發(fā)布的業(yè)績報告，Xeljanz在2018年前9個月的銷售額達到了10億美元。

因此在這場競爭中，filgotinib已經(jīng)是落后者。最近發(fā)布的III期數(shù)據(jù)以及預計2019年第一季度獲得的進一步臨床數(shù)據(jù)，支持filgotinib在2020年贏得FDA監(jiān)管批準的計劃。分析人士表示，該藥物的批準時間可能是競爭中的阻礙，而且不排除進一步延遲的可能性。在一項II期研究中，filgotinib的安全性與精子生成的問題相關，目前仍需要招募患者并繼續(xù)運行26周。華爾街分析師預計，吉利德還需要一些時間。

雖然filgotinib的數(shù)據(jù)可能是令人信服的，但在進入市場前，類風濕性關節(jié)炎和其他炎癥性疾病領域仍在不斷演變。目前，抗TNF抑制劑在抗炎治療領域仍占主導地位，但JAK抑制劑是口服給藥，而且療效媲美TNF抑制劑，這是這類藥物的關鍵優(yōu)勢。

避免黑框警告

輝瑞和禮來的JAK抑制劑已經(jīng)上市，但其藥物標簽中都有黑框警告。例如，禮來Olumiant的標簽中不僅強調(diào)了包括血栓在內(nèi)的多種安全性問題，而且批準的用法是只在患者嘗試了一種或多種TNF抑制劑之后才推薦使用，而且是單藥使用，不建議組合用藥。

約翰霍普金斯大學醫(yī)學院風濕病學助理教授Ana-Maria Orbai指出，JAK抑制劑類抗炎藥中最讓人關心的安全問題是血栓栓塞、白細胞計數(shù)和脂質(zhì)水平升高。這類藥物的問題是更廣泛地作用于免疫系統(tǒng)，影響更多的通路。

或許艾伯維與吉利德面臨的最重要未知因素是，他們是否能夠完全避免在藥物標簽中被添加黑框警告。投資銀行Leerink分析師Geoffrey Porges認為，從今年9月份公布的FINCH-2結(jié)果來看，吉利德filgotinib的前景看起來更加確定一些。而根據(jù)吉利德三季度業(yè)績報告中公布的更詳細數(shù)據(jù)，filgotinib的血栓形成率比競爭對手要低。

盡管如此，Porges對filgotinib的藥物審批時間表還是存在不確定性，尤其是II期臨床中的精子生成安全性。他在最近的一份報告中表示，吉利德已經(jīng)認識到了這次延誤的代價，就其目前的競爭地位而言，公司正在采取一切可能的措施加速入組患者，并有可能在2019年上半年提供更新的臨床信息和監(jiān)管時間表。

這4個JAK抑制劑的市場份額如何劃分還有待觀察。雖然沒有直接的對比試驗，但所有4個藥物都已公布了治療疾病修飾抗風濕藥物應答不足患者的12周安慰劑校正數(shù)據(jù)。

Placebo-adjusted efficacy for the 4 JAK inhibitors after 12 weeks

Credit: Andrew Dunn / BioPharma Dive, clinical trial data

此外，來自FINCH 1和FINCH 3研究的數(shù)據(jù)預計在2019年上半年獲得，分別是將filgotinib與修美樂對比以及將filgotinib用于甲氨蝶呤初治患者。上述研究的完整數(shù)據(jù)，特別是深靜脈血栓和肺栓塞方面的安全性數(shù)據(jù)，對filgotinib將至關重要。

生物仿制藥：競爭威脅？

生物仿制藥具有通過使患者獲取更廉價的TNF抑制劑從而改變市場的潛力。目前，針對強生Remicade（英夫利昔單抗）的2款生物仿制藥已經(jīng)上市，折扣幅度高達35%。然而，修美樂和安進的Enbrel（依那西普）生物仿制藥近期前景還不太確定。

艾伯維已經(jīng)與7家公司簽署了修美樂生物仿制藥協(xié)議，將美國市場競爭推遲至2023年，但勃林格殷格翰仍然堅持不懈與其進行專利訴訟。與此同時，安進也在與諾華山德士就關于Enbrel的生物仿制藥打官司，預計將在2019年初獲得結(jié)果。

雖然JAK抑制劑具有口服優(yōu)勢且療效強勁，但TNF抑制劑生物仿制藥也可能為患者、支付者和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來令人信服的選擇，并且可用于聯(lián)合治療。諾華山德士北美主管Sheila Frame在接受BioPharma Dive采訪時表示，預測下一次大規(guī)模的臨床治療模式改變可能包括某種類型的組合。JAK抑制劑可能將不得不與生物仿制藥聯(lián)合用藥。雖然JAK抑制劑已嘗試與TNF抑制劑、B細胞調(diào)節(jié)劑或T細胞受體藥物聯(lián)合用藥。未來將是組合療法的天下，我認為這將將繼續(xù)支撐生物仿制藥的市場地位。

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