中國(guó)生物創(chuàng)新藥發(fā)展，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存（二）——機(jī)遇與挑戰(zhàn)

       貝達(dá)公司在厄洛替尼結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，將其側(cè)鏈進(jìn)行閉環(huán)，母核結(jié)構(gòu)沒(méi)有改變，雖然繞開(kāi)了專(zhuān)利保護(hù)。但是也導(dǎo)致?？颂婺峄钚杂兴陆担蚵逄婺崦刻煲淮?150mg/次)變成了?？颂婺岬拿刻?次(125mg/次)，藥物劑量提高了一倍以上才能達(dá)到原研藥的水平。同時(shí)這種專(zhuān)利上的漏洞重復(fù)性不是太好，原研公司之后就會(huì)有所注意，簡(jiǎn)單的修飾或者改造在可行性和臨床療效都不好。

       而成都康弘開(kāi)發(fā)的1類(lèi)生物藥康柏西普，在阿柏西普分子的基礎(chǔ)上增加了VEGFR2第4個(gè)結(jié)構(gòu)域的部分序列，兩者臨床療效沒(méi)有顯著差異。同時(shí)在給藥方案上，康柏西普在阿柏西普基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，達(dá)到了更少的給藥頻率而維持相似的臨床療效。

       2011年上市的?？颂婺嶂荒芸空弑幼o(hù)和價(jià)格優(yōu)勢(shì)在國(guó)內(nèi)保持一定競(jìng)爭(zhēng)力，很難走出國(guó)門(mén)，而厄洛替尼國(guó)內(nèi)已經(jīng)失去了專(zhuān)利保護(hù)，國(guó)內(nèi)仿制藥也會(huì)給埃克替尼帶來(lái)很大的沖擊；而2014年才上市的康柏西普不僅逐漸占據(jù)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，還走出國(guó)門(mén)，直接跳過(guò)了I、II期臨床試驗(yàn)向FDA遞交了III期臨床申請(qǐng)，可謂是風(fēng)光無(wú)限。

       目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于新藥更加強(qiáng)調(diào)與臨床療效上的優(yōu)勢(shì)，類(lèi)似于?？颂婺徇@樣的藥物也很難再未來(lái)取得成功。

       對(duì)研發(fā)水平更為薄弱的生物領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，對(duì)于一些機(jī)制明確、市場(chǎng)銷(xiāo)售好的靶點(diǎn)，針對(duì)已有產(chǎn)品做出me-too或者對(duì)一些缺陷進(jìn)行針對(duì)性的改進(jìn)，開(kāi)發(fā)出真正具有更好臨床意義的me-too或者biobetter產(chǎn)品，更加具有切實(shí)可行性。

       2.海外合作更有頻繁

       2017年6月，CFDA加入ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議），海外合作項(xiàng)目無(wú)縫連接，境外新藥可以更早進(jìn)入中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，縮短臨床申報(bào)上市時(shí)間，為本土藥企提供了更長(zhǎng)的專(zhuān)利盈利期。

       同時(shí)引進(jìn)相比于自主研發(fā)更快捷，對(duì)提升本土藥企國(guó)際化研發(fā)能力大有裨益，很多進(jìn)口藥進(jìn)入中國(guó)一般要落后于美國(guó)五六年時(shí)間，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)小加上國(guó)內(nèi)政策對(duì)于本土藥企的扶持，國(guó)內(nèi)相比于國(guó)外更富有市場(chǎng)潛力。

       對(duì)于國(guó)外熱門(mén)靶點(diǎn)follow-on產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)的公司，很難與之前的“first in class”相提并論，市場(chǎng)估值一般不會(huì)太高。而中國(guó)作為第二大新興醫(yī)藥市場(chǎng)，展現(xiàn)出巨大的市場(chǎng)潛力，國(guó)外新藥沒(méi)有引進(jìn)的空白期，市場(chǎng)估值往往會(huì)高上好幾倍。如復(fù)星醫(yī)藥在自主研發(fā)方面，積極參與到海內(nèi)外的合作，引進(jìn)Kite Pharma公司的CAR-T治療產(chǎn)品KTE-C19，治療B細(xì)胞淋巴瘤。

       同時(shí)，本土藥企還能夠轉(zhuǎn)讓自主研發(fā)海外權(quán)限回籠資金。如恒瑞，轉(zhuǎn)讓PD-1單抗(代號(hào)“SHR1210”)項(xiàng)目給美國(guó)Incyte公司，Incyte公司向恒瑞支付累計(jì)不超過(guò)9000萬(wàn)美元的里程碑款；2017年9月27日，百濟(jì)神州通過(guò)轉(zhuǎn)讓在研產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)權(quán)，與美國(guó)醫(yī)藥巨頭新基公司共同開(kāi)發(fā)其PD-1抗體BGB-A317，以此獲得對(duì)方約2.63億美元的預(yù)付款、1.5億美金的股權(quán)投資、未來(lái)高達(dá)9.8億美元的里程碑付款，為百濟(jì)神州找到了在無(wú)產(chǎn)品盈利下拿到了大量的流動(dòng)資金，同時(shí)還獲得了新基公司注射用紫杉醇、來(lái)那度胺和注射用阿扎胞苷在華的權(quán)限。

       3.本土藥企fast“follow-on”能力的提升

       國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，一方面開(kāi)發(fā)一個(gè)療效比原研略差但是價(jià)格低很多的新藥，能夠解決國(guó)內(nèi)未被滿足的臨床需求，如?？颂婺嵋粋€(gè)產(chǎn)品就造就了貝達(dá)300億的市值；再者進(jìn)口藥物在中國(guó)審批周期長(zhǎng)，原研藥物在中國(guó)上市時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外，通過(guò)從國(guó)外引進(jìn)產(chǎn)品，利用國(guó)內(nèi)大量病人資源，快速完成臨床研究，甚至有可能實(shí)現(xiàn)比原研更快上市而搶占市場(chǎng)先機(jī)。

       價(jià)格上的優(yōu)勢(shì)、政策的扶持、進(jìn)口藥物審批周期帶來(lái)的市場(chǎng)真空期，讓熱門(mén)靶點(diǎn)的“follow-on”成為了市場(chǎng)研發(fā)的主流趨勢(shì)。而在這一批浪潮中，很多公司在賺錢(qián)中還能積累研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步提升藥企研發(fā)實(shí)力。

       以目前最為火熱的PD-1抑制劑為例，國(guó)內(nèi)本土藥企進(jìn)展也是非常迅速，目前君實(shí)、信達(dá)、恒瑞公司已經(jīng)處于BLA申請(qǐng)狀態(tài)，百濟(jì)神州也處于三期臨床試驗(yàn)中。

       對(duì)于國(guó)外市場(chǎng)，目前BMS、默沙東、羅氏公司已經(jīng)基本上占據(jù)了大部分PD-1抑制劑的市場(chǎng)，新晉公司輝瑞和阿斯利阿康在市場(chǎng)上反響平平，只能通過(guò)差異化路線來(lái)擴(kuò)展市場(chǎng)。

       反觀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，百濟(jì)神州、信達(dá)、君實(shí)公司憑借本土PD-1單抗都贏得了資本市場(chǎng)的青睞，在沒(méi)有盈利的情況下，都開(kāi)始紛紛上市，拿下自己的IPO。

     二、生物創(chuàng)新藥物的挑戰(zhàn)

       1.生物藥物研發(fā)的特殊性

       生物藥物不同于化藥和中藥，由于存在種屬之間的差異，很多生物藥物的有效性和安全性根本無(wú)法在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中體現(xiàn)，特別是像CAR-T和T-細(xì)胞重定向雙特異抗體類(lèi)產(chǎn)品，目前很難有合適的動(dòng)物模型，只有在人體試驗(yàn)中才能去真正開(kāi)展有效性和安全性研究，其技術(shù)挑戰(zhàn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)不言而喻。

       2.臨床審批人才

       中國(guó)醫(yī)藥的重心是仿制藥，新藥創(chuàng)新人才不足，如今藥物創(chuàng)新也對(duì)于CDE提出了更高的要求。2016年起，CDE已經(jīng)開(kāi)始大批擴(kuò)展，不過(guò)這方面的專(zhuān)業(yè)人才在國(guó)內(nèi)本來(lái)就奇缺，其次現(xiàn)在的新藥審批責(zé)任終身制，使得每個(gè)負(fù)有審批職責(zé)的官員都格外謹(jǐn)慎，新藥即使上市本身就存在一定潛在的風(fēng)險(xiǎn)，如何擺脫政府機(jī)關(guān)本身的慣有引力也同樣是一個(gè)很大的問(wèn)題。

       3.臨床資源的競(jìng)爭(zhēng)

       新藥研發(fā)的潮流帶出最為直接的問(wèn)題就是有限臨床資源的競(jìng)爭(zhēng)。一方面是臨床基地?cái)?shù)量的不足，現(xiàn)階段公立醫(yī)院往往并沒(méi)有把臨床研究當(dāng)做是評(píng)估三甲醫(yī)院的關(guān)鍵指標(biāo)，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)開(kāi)設(shè)的基地?cái)?shù)量不足。其次是創(chuàng)新型臨床研究能力上的缺乏。早期醫(yī)藥行業(yè)以仿制藥為核心，不太強(qiáng)調(diào)新藥研發(fā)，絕大部分醫(yī)院都不具備創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)開(kāi)展的技術(shù)。目前國(guó)外開(kāi)發(fā)的新藥可以在中國(guó)進(jìn)行I期臨床研究，對(duì)于本土藥企來(lái)說(shuō)，資金、臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)都不占優(yōu)，本來(lái)就奇缺的創(chuàng)新藥臨床資源也會(huì)變得更加稀缺。生物創(chuàng)新新藥潛在的風(fēng)險(xiǎn)和不可知性，在如今醫(yī)患關(guān)系復(fù)雜的中國(guó)，又會(huì)導(dǎo)致怎么樣的危機(jī)，也是一個(gè)未知因素。

       4.國(guó)內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)的加劇

       對(duì)于一個(gè)靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)能夠容納的容量是有限的，除了“first in class”和“best in class”外，后面很難在市場(chǎng)取得突破。而國(guó)內(nèi)對(duì)于熱門(mén)靶點(diǎn)的研發(fā)有點(diǎn)過(guò)熱，會(huì)導(dǎo)致臨床資源的浪費(fèi)。

       以目前最熱門(mén)的PD1/PDL-1為例，國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PD-1單抗15個(gè)，包括BLA申請(qǐng)3個(gè)，三期臨床1個(gè)，二期臨床1個(gè)，一期臨床1個(gè)； PD-L1單抗也有10個(gè)，包括三期臨床1個(gè)，二期臨床3個(gè)，一期臨床6個(gè)。這些fast follow-on的產(chǎn)品最后有幾個(gè)能在市場(chǎng)的抉擇中脫穎而出？之前“康柏西普”、“?？颂婺?rdquo;都是在國(guó)產(chǎn)沒(méi)有任何競(jìng)爭(zhēng)的前提下才能獲得如此大的收益，而如今這些熱門(mén)領(lǐng)域扎堆的申報(bào)也不可避免導(dǎo)致某些公司資源的浪費(fèi)。

       另外伴隨著，隨著藥審制度改革，我國(guó)將對(duì)境外已上市的、防治嚴(yán)重危及生命且無(wú)有效治療手段疾病以及罕見(jiàn)病的藥品，同時(shí)經(jīng)研究確認(rèn)不存在人種差異的，直接以境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)上市，這也使藥品上市時(shí)間將加快1-2年。阿斯利康三代EGFR抑制劑奧希替尼和默沙東公司的keytruda分別只用了7個(gè)月和6個(gè)月的時(shí)間，就完成了國(guó)內(nèi)申報(bào)上市流程。

       對(duì)于這些熱門(mén)靶點(diǎn)，除了要面對(duì)與國(guó)內(nèi)扎堆臨床新藥的競(jìng)爭(zhēng)，還要面臨著進(jìn)口新藥加快上市帶來(lái)的沖擊。

       這是新藥研發(fā)的時(shí)代，同樣也是最壞的時(shí)代。滾滾東逝水，浪花淘盡英雄。新藥研發(fā)將成為了本土藥企競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力的試金石，中國(guó)新藥研發(fā)的黃金十年即將涌現(xiàn)出一批具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的藥企，未來(lái)我們將拭目以待！