FDA批準的3-4元含氧雜環(huán)藥物

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來源：藥渡

2018-11-28

氧雜環(huán)是藥物、天然產(chǎn)物中最常見的雜環(huán)之一。截止2017年底，美國FDA批準的藥物中有311個藥物分子至少含有一個氧雜環(huán)，其中最普遍的是吡喃環(huán)，呋喃環(huán)，大環(huán)內(nèi)酯，嗎啉和二氧六環(huán)。這311個藥物分子共含有389個從三元環(huán)至七元環(huán)不等的氧雜環(huán)。

藥物分子中的氧雜環(huán)統(tǒng)計數(shù)據(jù)

圖1藥物分子中的氧雜環(huán)統(tǒng)計數(shù)據(jù)

1.按照環(huán)大小進行統(tǒng)計，五元和六元環(huán)分別占46％和38％，三元，七元和四元環(huán)分別占3％，2％和1％。

2.按照芳香性統(tǒng)計，非芳香性環(huán)占絕大部分（89％），而芳香環(huán)中有95％是五元環(huán)。

3.按照環(huán)數(shù)量統(tǒng)計，有71％的藥物分子含有一個氧雜環(huán)，13％和6％的藥物分子分別含兩個和三個氧雜環(huán)，3％的藥物含有超過八個氧雜環(huán)。

4.按環(huán)的原子組成統(tǒng)計，有64%的氧雜環(huán)由多個碳原子和一個氧原子組成，26％的氧雜環(huán)中同時含有氮，硫，硼，甚至是金屬原子。

5.按手性統(tǒng)計，大多數(shù)（75％）氧雜環(huán)是手性的。

本文筆者主要介紹含三元環(huán)和四元環(huán)的藥物，包括其作用機制、適應(yīng)癥、狀態(tài)及結(jié)構(gòu)。

1 含環(huán)氧乙烷（三元環(huán)）的藥物

目前，F(xiàn)DA批準的含有環(huán)氧乙烷結(jié)構(gòu)的藥物有13個（表1）。其中，含三取代還氧乙烷的有Eplerenone，trilostane和picrotoxin。二取代的環(huán)氧乙烷可以進一步分為三類：1,1-二取代（Carfilzomib和troleandomycin），1,2-反式二取代（natamycin和mupirocin）和1,2-順式二取代（scopolamine，methyl scopolamine，tiotr**，cerulenin 和fosfomycin）。這些藥物大部分源于天然產(chǎn)物，其中Troleandomycin，natamycin，mupirocin，scopolamine和picrotoxin本身就是天然產(chǎn)物，而eplerenone，trilostane，tiotr**和methyl scopolamine屬于天然產(chǎn)物衍生物。

天然產(chǎn)物衍生物

2 四元氧雜環(huán)藥物

氧雜環(huán)丁烷具有高極性，同時也是氫鍵的良好受體，這有助于其主體分子的代謝和化學(xué)穩(wěn)定性。近年來，氧雜環(huán)丁烷已被證明是偕二甲基和羰基的生物電子等排體。美國FDA批準的藥物中有四種含有氧雜環(huán)丁烷：orlistat（奧利司他），Paclitaxel（紫杉醇）以及其兩種衍生物docetaxel（多西他賽）和cabazitaxel（卡巴他賽）。

?奧利司他是天然產(chǎn)物lipstatin的半合成衍生物

奧利司他是天然產(chǎn)物lipstatin的半合成衍生物，其結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酯環(huán)，是一種胰脂肪酶的不可逆抑制劑，胰脂肪酶是一種分解腸道脂肪的酶。如果沒有這種酶，飲食中的脂肪會被排泄，不會被人體吸收，因此該藥可減少脂肪酸從胃腸道吸收，主要用于治療肥胖癥，該藥于1998年批準上市。

紫杉醇是一種用于癌癥化療的有絲分裂抑制劑。1967年，Monroe E. Wall和Mansukh C. Wani從太平洋紫杉樹（Taxus brevifolia）的樹皮中分離到該化合物并將其命名為taxol。后來發(fā)現(xiàn)樹皮內(nèi)生真菌合成了紫杉醇。紫杉醇類藥物已被證明可用于治療乳腺癌，肺癌和卵巢癌等癌癥。該藥物家族的構(gòu)效關(guān)系表明，氧雜環(huán)丁烷是藥物活性的必要結(jié)構(gòu)。

Docetaxel（多西他賽）于1998年批準上市，作用與紫杉醇相同，為M期周期特異性藥物，促進小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其聚解，從而使小管的數(shù)量顯著減少，并可破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。主要用于治療胃癌, 轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌, 子宮內(nèi)膜癌癥, 食道癌, 乳腺癌, 晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌等癌癥。

cabazitaxel（卡巴他賽），由Sanofi-aventis公司研發(fā)，于2010年批準上市。Cabazitaxel的抗癌作用機制和特點與多西他賽相似，屬于抗微管類藥物，目前主要作為治療前列腺癌, 激素難治性前列腺癌的二線藥物。

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