金雞納：“打擺子”的殺手到底是個啥？

       奎寧（quinine）是非常著名的天然藥物，曾經(jīng)挽救了無數(shù)人的生命，甚至被認為影響了人類的發(fā)展進程和天然產(chǎn)物全合成進程的重大發(fā)現(xiàn)。對奎寧的研究在科學(xué)史上也留下了非常重要的記錄，20世紀(jì)，有4位科學(xué)家因在與瘧疾相關(guān)的研究中做出杰出貢獻而獲得了諾貝爾化學(xué)獎以及生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。奎寧的發(fā)現(xiàn)過程非常偶然和有趣，其立體結(jié)構(gòu)的確定曾被認為是結(jié)構(gòu)鑒定的一個經(jīng)典范例，尤其是奎寧的全合成被認為是開創(chuàng)了立體選擇性反應(yīng)的先河。

       1 奎寧的發(fā)現(xiàn)

       奎寧俗稱金雞納堿，屬于來自天然的生物堿類（alkaloids）化合物，最早是從茜草科植物金雞納樹及其同屬植物的樹皮中提取得到的?？鼘幨侵委煰懠驳奶匦?，它的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用曾經(jīng)挽救了無數(shù)瘧疾病人的生命。

       奎寧的真實起源目前并無實證，但是民間印第安人用金雞納樹皮泡水來治療發(fā)熱高燒，也就是現(xiàn)在的瘧疾。約四百多年前歐洲殖民者侵略美洲時，很多歐洲人不適應(yīng)當(dāng)?shù)氐臍夂驐l件，染上了嚴重的瘧疾而死亡。當(dāng)時，西班牙駐秘魯總督的夫人安娜也不幸染上了瘧疾，這時一位印第安姑娘冒著生命危險給安娜夫人偷偷送去了金雞納樹皮制成的粉末，安娜夫人服用后，轉(zhuǎn)危為安。后來一位西班牙傳教士將金雞納樹皮帶到了西班牙，并將樹皮取名為cincnona。在1742年，瑞典植物學(xué)家Carl Linnaeus將這種樹以總督夫人的名字正式命名為cinchona，即金雞納樹。后來據(jù)專家考證，在這個命名中Linnaeus 先生拼寫錯誤，漏寫了第一個“h”。

       科學(xué)研究表明，金雞納樹的樹皮及根、枝、干中含有25種以上的生物堿，特別是樹皮中生物堿的量，干樹皮中含有7%-10%的生物堿，其中70%是奎寧。1817 年，法國藥劑師Caventou和Pelletier合作，首先從金雞納樹皮中分離得到了奎寧單體，并嘗試對瘧疾進行治療，后來奎寧被證實就是存在于金雞納樹皮中的抗瘧疾有效成分。天然奎寧的來源有限，僅存在于南美和東南亞等地區(qū)的茜草科金雞納屬Cinchona L.和銅色樹屬Remijia DC.植物中，遠遠不能滿足民間治病所需。據(jù)統(tǒng)計，在當(dāng)時還沒有其他更好的抗瘧藥物情況下，美國南北戰(zhàn)爭期間，南方地區(qū)因瘧疾而死的戰(zhàn)士比戰(zhàn)傷而亡的人還多。19世紀(jì)末，奎寧由歐洲傳入我國，被稱為金雞納霜，在當(dāng)時是非常罕見的藥物。

       2 奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)

       在1817年得到奎寧單體后，1852年法國化學(xué)家Pasteur證明奎寧為左旋體，1854 年法國化學(xué)家Strecker確定了奎寧的分子式，1907年德國化學(xué)家Rabe用化學(xué)降解法得到了奎寧的平面結(jié)構(gòu)。但是，奎寧的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)直到20世紀(jì)40年代才被真正確定。

       金雞納結(jié)構(gòu)

       根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，奎寧屬于喹啉類生物堿。從生源上看，此類生物堿被認為是由鄰-氨基苯甲酸衍生而來，其母體結(jié)構(gòu)中含有喹啉母體骨架。喹啉類生物堿也是數(shù)量最多、結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一類生物堿，如同樣分布在金雞納屬等植物中的金雞寧、金雞寧丁、奎尼丁等。此類生物堿的分子組成、立體化學(xué)結(jié)構(gòu)、立體合成、生物活性研究等極大地吸引著眾多的有機化學(xué)家和藥物研究工作者。特別值得一提的是，著名的天然抗癌藥物喜樹堿也屬于喹啉類生物堿。

       3 奎寧的生物活性簡介

       到目前為止，瘧疾仍是全球致命的疾病之一，盡管近些年在發(fā)達國家通過殺蟲劑消滅蚊子基本消除了瘧疾。然而，因瘧疾死亡的人數(shù)遠超過有記錄的歷史中所有戰(zhàn)爭死亡人數(shù)的總和。

       生物活性研究表明，奎寧主要作用于寄生蟲生命周期中的紅內(nèi)期，能通過多種途徑殺滅各種瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體，有效控制癥狀。奎寧能聚集于瘧原蟲酶體內(nèi)，結(jié)合H+使自身質(zhì)子化，從而使溶酶體內(nèi)pH值升高，影響瘧原蟲的生長和繁殖?？鼘幙梢砸种蒲t素聚合酶作用，阻止血紅素從溶酶體轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)，使血紅素游離于瘧原蟲體內(nèi)，并攻擊膜系統(tǒng)，導(dǎo)致瘧原蟲死亡；奎寧能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內(nèi)的磷酸化酶而干擾其糖代謝?？鼘幠芘c瘧原蟲的DNA結(jié)合形成復(fù)合物，抑制DNA的復(fù)制和RN的轉(zhuǎn)錄，從而抑制原蟲的蛋白質(zhì)合成。但是，奎寧不能根治良性瘧疾，長療程可根治惡性瘧疾，但對惡性瘧疾的配體亦無直接作用，故不能中斷傳播。除了抗瘧作用外，奎寧還具有抑制免疫反應(yīng)的作用，可用于治療免疫失調(diào)類疾病，如紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。有研究者發(fā)現(xiàn)奎寧可能對卡波西肉瘤病等也有一定療效，2004年美國FDA批準(zhǔn)奎寧用于治療口腔和咽喉疾病以及癌癥。

       4 奎寧的全合成

       自奎寧的分子式被確定以來，就有人開始嘗試對奎寧進行全合成，盡管迄今已歷經(jīng)了150余年，但仍然有科學(xué)家樂此不疲。盡管奎寧分子并不大、結(jié)構(gòu)也不是特別復(fù)雜，但是因為其中有4個手性中心而且具有比較特殊復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)，給化學(xué)合成帶來相當(dāng)大的難度。目前已有較多關(guān)于奎寧全合成的記載或報道，在著名的wikipedia 網(wǎng)站中也專門建立網(wǎng)頁(http://en.wikipedia.org/wiki/Quinine_total_synthesis)簡明扼要而且全面地介紹了有關(guān)奎寧全合成的歷史和專業(yè)知識。這些文獻從不同角度記錄和分析了奎寧全合成的歷史、合成者以及合成方法特點，其中也存在矛盾甚至爭議。

       1918年，德國化學(xué)家Rabe和Kindler宣布找到了從右旋奎寧辛通過3步化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成奎寧的方法。這3步化學(xué)反應(yīng)雖然相對簡單，但是為后面的合成研究打下了良好的基礎(chǔ)。1943年，瑞士化學(xué)家Prelog宣布找到了奎寧辛的合成辦法，這個成果也為后來的研究提供了非常重要的幫助。

       Rabe和Kindler將右旋奎寧辛轉(zhuǎn)化成奎寧的路線

       1944年，美國化學(xué)家Woodward和Doering宣稱完成了奎寧的全合成。Woodward和Doering采用7-羥基異喹啉為初始物，通過若干步反應(yīng)，艱難地合成了(d, l)-奎寧辛，接下來的工作二人并沒有完成，因為他們認為再利用前輩Rabe 和Kindler的合成方法即可最終完成奎寧的全合成。此研究成果公開報道后，得到了化學(xué)界的高度贊譽，被認為是有機合成史上的里程碑式成果，并一致認為Woodwar和Doering首次提出立體選擇性反應(yīng)的定義并在合成中應(yīng)用，開創(chuàng)和引導(dǎo)了有機合成化學(xué)理論和實際應(yīng)用的里程碑式的飛躍發(fā)展。但是這種奎寧的合成方法過于復(fù)雜，僅限于實驗室，并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

       1970 年，美國羅氏制藥公司的Uskokovic研究小組也宣布完成了奎寧的全合成，Uskokovic全合成奎寧方法對產(chǎn)物的立體選擇性也沒有完全控制。這一時期，也有幾位化學(xué)家致力于完成奎寧的合成并宣布成果。

       2001年， 美國哥倫比亞大學(xué)Stork教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊宣布完成了奎寧的全合成，Stork教授以手性化合物 (S)-β-乙烯基-γ-丁內(nèi)酯[(S)-4-vinylbutyrolactone]為初始物，隨后的反應(yīng)均圍繞該手性中心進行，在反應(yīng)中運用了硅基保護、親電取代、親核加成、Wittig反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)以及氧化還原反應(yīng)等。Stork教授全合成奎寧的成果被化學(xué)界一致認為是真正第一個完全具有立體選擇性反應(yīng)的合成路線。此后，又有幾位科學(xué)家完成奎寧全合成的報道，如2004美國哈佛大學(xué)的Igarashi教授宣布利用不對稱催化反應(yīng)完成了具有立體選擇性即不對稱合成奎寧的方法，這一合成方法也被認為是現(xiàn)代有機合成理論和技術(shù)與經(jīng)典有機合成對象完美的結(jié)合應(yīng)用，是與時俱進的典范。

       Stork奎寧全合成路線示意

       另外值得一提的是關(guān)于奎寧的全合成還曾經(jīng)出現(xiàn)過爭議。Stork 教授發(fā)文指出Woodward和Doering的奎寧全合成只是完成了從7-羥基喹啉到右旋奎寧辛的全合成，最終合成奎寧的反應(yīng)自己并沒有完成，只是引用了Rabe 和Kindle 的合成結(jié)果。Stork教授認為由于Rabe和Kindler沒有發(fā)表過實驗數(shù)據(jù)證明自己完成了從右旋奎寧辛到奎寧的合成，因此真正的奎寧并沒有被Woodward和Doering 完整地合成出來。但是，美國化學(xué)家和化學(xué)史專家Seeman在2007年發(fā)表論文，認為當(dāng)年Rabe和Kindler已經(jīng)完成了從右旋奎寧辛到奎寧的合成。2008年，美國化學(xué)家Smith和Williams發(fā)文宣稱，按照Rabe和Kindler的合成路線進行了重復(fù)實驗，最后得到了奎寧。目前，奎寧的主要來源還是靠從植物中提取或是半合成，并沒有按照化學(xué)家們研究出來的全合成路線進行工業(yè)化生產(chǎn)。

       從 1944年Woodward和Doering通過全合成奎寧開創(chuàng)了立體選擇性反應(yīng)的先河到2014年，整整70年過去了，對于有機合成化學(xué)家在奎寧全合成方面所付出的努力，Stork教授給出的詮釋：“這些奎寧的全合成的價值其實和奎寧本身一點關(guān)系都沒有，這就像數(shù)學(xué)家們努力解決數(shù)學(xué)里的猜想一樣，它推進了一個學(xué)科（指有機合成化學(xué)）的發(fā)展。”

       5 結(jié)語

       盡管第2次世界大戰(zhàn)期間合成了抗瘧藥物氯喹，且20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)了更出色的天然抗瘧藥物青蒿素，但是奎寧的發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用以及全合成，無論在人類發(fā)展史還是科學(xué)研究史上，都是一筆無法抹去的輝煌記錄。自然界的生物在其漫長的進化過程中合成了許許多多結(jié)構(gòu)復(fù)雜新穎的次生代謝產(chǎn)物，這些天然次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性不但極大地豐富了分子數(shù)據(jù)庫，同時開闊了科學(xué)家的眼界，不僅為合成化學(xué)家不斷提供了新的挑戰(zhàn)，也為分子生物學(xué)家提供了探索生物體微觀世界的分子探針和工具，極大地促使化學(xué)和生命科學(xué)不斷向前發(fā)展。大自然天斧神工造就的化合物具有獨特而新穎的結(jié)構(gòu)，遠遠超出了科學(xué)家的想象力，同時為有機合成化學(xué)家不斷地提供了絕妙模板和新的挑戰(zhàn)，也為有機化學(xué)學(xué)科的發(fā)展提供了最直接的推動力。復(fù)雜天然產(chǎn)物的化學(xué)全合成已經(jīng)成為有機化學(xué)領(lǐng)域中最為活躍的一個分支，代表著一個國家科技發(fā)展的水平。