輝瑞、強(qiáng)生等折戟阿爾茲海默研發(fā)，國(guó)產(chǎn)原研上市申請(qǐng)獲承辦，要破紀(jì)錄？

       11月20日，CDE信息顯示，已經(jīng)承辦受理上海綠谷重磅阿爾茲海默癥1類(lèi)新藥——甘露寡糖二酸原料藥及其膠囊的上市申請(qǐng)。而根據(jù)此前的公開(kāi)信息，綠谷制藥已經(jīng)于10月16日遞交了上市申請(qǐng)，其中申請(qǐng)的適應(yīng)癥為輕中度阿爾茲海默癥。甘露寡糖二酸（GV-971）是近年中國(guó)國(guó)內(nèi)自主開(kāi)發(fā)的重磅創(chuàng)新藥，這也標(biāo)志著中國(guó)1類(lèi)阿爾茲海默癥藥物正式進(jìn)入上市審評(píng)階段。

       在此前的第十一屆國(guó)際阿爾茨海默癥臨床試驗(yàn)大會(huì)上，該項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人公開(kāi)發(fā)布了甘露寡糖二酸的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并表示有望成為全球首個(gè)糖類(lèi)多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物，引起了業(yè)界的轟動(dòng)。

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         AD研發(fā)困局

       為何GV-971會(huì)引起如此大的轟動(dòng)？

       這大概要從國(guó)內(nèi)外藥企對(duì)于阿爾茨海默?。ˋD）攻克的“愛(ài)而不得”說(shuō)起。

       阿爾茨海默?。ˋD），也就是我們俗稱(chēng)的“老年癡呆”，發(fā)病率隨著年齡而成倍增長(zhǎng)。根據(jù)2015年的《世界阿爾茨海默病報(bào)告》，全球約有4680萬(wàn)AD患者，預(yù)計(jì)每20年患病人數(shù)將翻一倍，到2030年將達(dá)到7470萬(wàn)人，2050年更將突破1.3億人。而在國(guó)內(nèi)，老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)峻的中國(guó)，每年30萬(wàn)新增的AD患者已經(jīng)讓中國(guó)成為AD潛力巨大的市場(chǎng)。

       作為一種神經(jīng)退行性疾病，AD藥物開(kāi)發(fā)一直是備受挑戰(zhàn)的，各類(lèi)藥物層出不窮，但是收效甚微，有數(shù)據(jù)顯示，2018年全球在研AD項(xiàng)目共計(jì)112個(gè)，3期臨床26個(gè)，2期臨床63個(gè)，1期臨床23個(gè)，其中疾病修正療法(DMTs)占比63%。

       在AD研發(fā)領(lǐng)域，失敗似乎成為了再正常不過(guò)的事情。在此前PhRMA（美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)）發(fā)布的一項(xiàng)報(bào)告中，1998-2017年期間，全球已有146個(gè)AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4藥物成功上市，臨床失敗率高達(dá)97.3%。

       而在1998-2017年期間146種臨床失敗的AD藥物中，有40%在早期臨床（0期、I期、I/II期）失敗，有39%在中期臨床（II期，II/III期），有18%在后期臨床失敗。國(guó)內(nèi)在開(kāi)發(fā)中阿爾茲海默癥藥物不到10個(gè)，也是多數(shù)在臨床早期。

       今年1月份，制藥巨頭輝瑞宣布關(guān)閉AD和帕金森新藥研發(fā)，并為此裁員近300人。而此后不到一個(gè)月的時(shí)間，武田也宣布，AD藥物吡格列酮臨床Ⅲ期試驗(yàn)失敗。

       2012年，輝瑞和強(qiáng)生在2400人的試驗(yàn)中失敗后，停止了對(duì)其AD抗體藥物bapinezumab的研發(fā)；2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；2016年，禮來(lái)公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)最后階段宣告失敗，業(yè)界信心備受打擊；2017年2月，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗(yàn)……AD似乎已經(jīng)成為比癌癥更棘手的研發(fā)領(lǐng)域。

       在研發(fā)困局下所呈現(xiàn)出的現(xiàn)象則是，從2002年美金剛獲批以來(lái)，盡管已經(jīng)投入數(shù)千億美元，但換來(lái)的卻是一盆又一盆失敗的冷水，全球已經(jīng)有16年無(wú)AD新藥上市。而目前市場(chǎng)也僅有他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛和美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑六種藥物。

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       “中國(guó)制造”或?qū)⒏淖兪袌?chǎng)格局

       盡管面臨著近5000萬(wàn)患者的巨大市場(chǎng)和寥寥可數(shù)的品種，但AD原研藥物市場(chǎng)在面臨著專(zhuān)利藥到期、仿制藥上市和新藥貧乏的形勢(shì)下， 已經(jīng)表現(xiàn)出后續(xù)市場(chǎng)的乏力。

       全球范圍內(nèi)上一款獲批的新藥美金剛，是第一個(gè)用于治療中、重度阿爾茲海默癥的藥物。自1986年美金剛作為一種癡呆治療藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)開(kāi)始，陸續(xù)進(jìn)入歐洲、美國(guó)等市場(chǎng)；2006年開(kāi)始進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。2017年，全球藥品銷(xiāo)售額400強(qiáng)的唯一一個(gè)抗AD藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立樣本醫(yī)院美金剛購(gòu)藥金額為1.18億元，同比增加19.95%。市場(chǎng)上主要品種是易倍申和易倍清，其中原研藥易倍申占據(jù)90%以上的份額。

       而更早上市的多奈哌齊，由日本衛(wèi)材研發(fā)，1996年11月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，是目前唯一能治療輕、中、重度AD的藥物，曾經(jīng)在2009年達(dá)到輝煌巔峰，銷(xiāo)售峰值39.9億美元，可以說(shuō)是相當(dāng)重磅的產(chǎn)品。但次年專(zhuān)利到期后，市場(chǎng)逐步萎縮。

       除此之外，瑞士諾華研發(fā)的卡巴拉汀，是第一款獲批用于治療由帕金森病所致的輕中度AD的藥物，2000年4月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市后，一度風(fēng)光無(wú)限。在2010年多奈哌齊專(zhuān)利到期后，迅速蠶食市場(chǎng)，銷(xiāo)售額突破10億美元，成為“重磅炸 彈”級(jí)藥物，2013年更是攀升至20億美元，但同樣在2012年面臨專(zhuān)利到期后，銷(xiāo)量開(kāi)始下降。

       根據(jù)前瞻數(shù)據(jù)院的數(shù)據(jù)顯示，在國(guó)內(nèi)抗AD的一線用藥中，去年TOP10用藥金額為62億元，前十的集中度高達(dá)94.98%。除了神經(jīng)節(jié)苷脂因生產(chǎn)工藝和安全性在去年被禁止使用之外，目前國(guó)內(nèi)用藥集中在奧拉西坦、腦苷肌肽、胞磷膽堿、長(zhǎng)春西汀。

       奧拉西坦由意大利史克比切姆公司合成，1987年獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市銷(xiāo)售。1997年，我國(guó)研制開(kāi)發(fā)奧拉西坦用于臨床，CFDA批準(zhǔn)上市的劑型有注射液、粉針劑和口服膠囊。在國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院奧拉西坦市場(chǎng)上，處于領(lǐng)先地位的石藥集團(tuán)占據(jù)、廣東世信藥業(yè)、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)占據(jù)了超過(guò)80的市場(chǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院奧拉西坦用藥金額為14.55億元，同比增加22.06%。奧拉西坦在國(guó)內(nèi)改善智能障礙藥物市場(chǎng)處于領(lǐng)軍地位，且由國(guó)產(chǎn)藥獨(dú)占市場(chǎng)，2018年上半年在國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院TOP20藥物中排名13。

       長(zhǎng)春西汀由匈牙利吉瑞大藥廠在20世紀(jì)70年代研制，原研品牌為“開(kāi)文通”， 在歐美許多國(guó)家上市，1984年在日本上市。國(guó)內(nèi)長(zhǎng)春西汀注射液最初由北京紅惠生物制藥股份有限公司仿制開(kāi)發(fā)，2005年轉(zhuǎn)讓給河南省潤(rùn)弘制藥股份有限公司，商品名為“潤(rùn)坦”，目前是國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)強(qiáng)勁的產(chǎn)品。其中，河南潤(rùn)弘的“潤(rùn)坦”以超過(guò)半數(shù)的市場(chǎng)份額處于領(lǐng)先地位，匈牙利吉瑞的“開(kāi)文通”、河北智同生物的“迪汀”和沈陽(yáng)志鷹的“杰力紓”緊隨其后，其它廠商占據(jù)的市場(chǎng)份額較少，市場(chǎng)集中度相對(duì)較高。

       胞磷膽堿價(jià)格較為低廉，在我國(guó)臨床應(yīng)用已有20多年。由于價(jià)格低廉，且創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)艱難，許多廠商開(kāi)發(fā)了胞磷膽堿的“衍生品”，包括胞磷膽堿顆粒劑、腸溶膠囊、腸溶片、咀嚼片和分散片等等，并已進(jìn)入臨床報(bào)批，迄今已有200多張生產(chǎn)注冊(cè)批文。

       一直以來(lái)，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥研究一直處在一個(gè)比較尷尬的位置，包括抗腫瘤藥物在內(nèi)，真正意義上的中國(guó)原創(chuàng)藥物并不多，也一直存在著“盲目追熱點(diǎn)”、“跟蹤創(chuàng)新”的質(zhì)疑。而綠谷制藥的GV-971如果成功上市，不僅意味著全球16年來(lái)AD市場(chǎng)再次迎來(lái)創(chuàng)新藥，也將給國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新研發(fā)注入強(qiáng)心劑。在目前的市場(chǎng)格局之下，將再次攪動(dòng)這潭沉睡已久的池水。