昨日,一條關(guān)于基因編輯嬰兒,“預(yù)防”艾滋病的新聞引爆了整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)。正如許多科學(xué)家所指出的那樣,這是一項(xiàng)有違倫理,不合規(guī)范,存在巨大安全隱患的研究。
事實(shí)上,人類在抗擊艾滋病的征程中,早已取得了飛速發(fā)展——不到40年前,人類還不知道艾滋病的存在。但如今,我們不但已經(jīng)找到了疾病的根源,還能為患者提供有效治療。成功的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法,更能讓HIV感染者的預(yù)期壽命達(dá)到和普通人群相似的水平。充滿風(fēng)險(xiǎn)的基因編輯嬰兒,實(shí)無(wú)必要。
首次遭遇:前所未聞的致命疾病
抗生素和**的誕生讓樂觀的人們相信,傳染病肆虐的時(shí)代已經(jīng)過去了。誠(chéng)然,人們有樂觀的理由:一度致命的結(jié)核病和小兒麻痹癥,都在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)下敗給了人類。還有什么疾病值得我們擔(dān)心呢?然而在1981年6月5日,危機(jī)悄然而至。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心(CDC)的一則報(bào)告,宣告了一種前所未聞的致命疾病的到來。
報(bào)告指出,5名年輕的同性戀男性感染了卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)??陀^講,這種肺炎雖不常見,卻也不是什么神秘的疾病。但先前的病例表明,這種感染通常只出現(xiàn)在具有嚴(yán)重免疫缺陷的患者中。這正是令人困惑的地方——報(bào)告中提到的這5名男性,之前看來非常健康。他們是怎么感染上這種肺炎的呢?
誰(shuí)也沒有想到,這份報(bào)告在全美迅速造成了影響。短短幾天內(nèi),美國(guó)各地的醫(yī)生向CDC遞交了大量的類似病例報(bào)告——同樣是同性戀男性,同樣是奇怪的感染。基于這些結(jié)果,CDC總結(jié)認(rèn)為,這是一種“通過性接觸”獲得的疾病,會(huì)造成“細(xì)胞免疫功能障礙”。
1982年9月24日,CDC首次使用AIDS(acquired immunodeficiency syndrome)來稱呼這一疾病。在中文里,它被稱為艾滋病,全名是獲得性免疫缺陷綜合征。但命名無(wú)助于疾病的診療。隨著新發(fā)病例的迅速增加,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的醫(yī)院床位很快就被填滿了。盡管醫(yī)護(hù)人員們做了的努力,大多數(shù)的患者最終依舊會(huì)死于這種疾病。
這符合CDC當(dāng)時(shí)對(duì)艾滋病的定義——這是一種可預(yù)見能導(dǎo)致細(xì)胞免疫缺陷的人類疾病,沒有任何已知能減輕這種疾病的案例。
初步猜想:逆轉(zhuǎn)錄病毒
限于早期的病例,醫(yī)學(xué)界和公眾一度認(rèn)為,這種流行病僅限于同性戀男性。但很快,人們就發(fā)現(xiàn)了例外。1982年12月10日,美國(guó)CDC報(bào)告一名接受輸血的嬰兒患有艾滋病。接下來的一周,科學(xué)家們報(bào)告了22例在嬰兒中出現(xiàn)的不明原因免疫缺陷和機(jī)會(huì)性感染。不到一個(gè)月,一名男性患者的女性伴侶也感染上了艾滋病。
很快,人們對(duì)于艾滋病有了全新的認(rèn)知——相當(dāng)多的證據(jù)表明,這是一種經(jīng)血液或性活動(dòng)傳播的疾病,可能由病毒所引起。
這個(gè)大膽的假設(shè),得益于科學(xué)家們對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒積累的知識(shí)。先前,美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)的羅伯特·加洛(Robert C. Gallo)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了人類T細(xì)胞白血病病毒1型和2型(HTLV-1和HTLV-2),并證明前者能引起異常的T細(xì)胞白血病。此外,他的團(tuán)隊(duì)還分離出了T細(xì)胞生長(zhǎng)因子(現(xiàn)在稱為白細(xì)胞介素-2),T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)方法也得到了快速發(fā)展。這都為后人尋找艾滋病病毒奠定了重要的科學(xué)基礎(chǔ)。
基于有關(guān)艾滋病的多項(xiàng)發(fā)現(xiàn),加洛教授率先提出 “逆轉(zhuǎn)錄病毒可能是艾滋病的病因”。
順著這一思路,世界各地的研究者紛紛開始在艾滋病患者中尋找類似HTLV的病毒。在大西洋彼岸,法國(guó)巴斯德研究所的呂克·蒙塔尼耶(Luc Montagnier)教授也是諸多研究者之一。
奇跡的1983:吹散艾滋病的迷霧
蒙塔尼耶教授之前是研究癌癥與逆轉(zhuǎn)錄病毒之間聯(lián)系的專家,早就具備了相關(guān)的技術(shù)和科研設(shè)備。1983年1月,他和弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西(Fran?oise Barré-Sinoussi)等人獲得了一名艾滋病早期患者的淋巴結(jié)活檢樣本。短短兩周后,在細(xì)胞培養(yǎng)基的上清液里,他們發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶的活性,這表明細(xì)胞中的確存在逆轉(zhuǎn)錄病毒。
當(dāng)時(shí),人類已知的逆轉(zhuǎn)錄病毒只有HTLV-1和HTLV-2,它們均能被HTLV抗體所識(shí)別。當(dāng)蒙塔尼耶教授團(tuán)隊(duì)使用HTLV抗體來進(jìn)行測(cè)試時(shí),卻沒有得到任何免疫沉淀的結(jié)果。換句話說,研究人員發(fā)現(xiàn)的病毒,并非已知的HTLV-1和HTLV-2,而是一種全新的逆轉(zhuǎn)錄病毒!
俗話說眼見為實(shí)。很快,研究人員們的結(jié)果又得到了電子顯微鏡圖像的驗(yàn)證。在電子顯微鏡下,這類全新的病毒和HTLV截然不同。我們距離真相,又近了一步。
▲電子顯微鏡下,HTLV與HIV看起來截然不同(圖片來源:Content Providers: CDC [Public domain], via Wikimedia Commons)
隨后,越來越多的證據(jù)浮出水面。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在受感染的細(xì)胞中,逆轉(zhuǎn)錄病毒會(huì)“破墻而出”。與癌癥中的逆轉(zhuǎn)錄病毒不同,這種病毒不會(huì)引起免疫細(xì)胞的異常增殖,而是會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的死亡。這解釋了為何艾滋病患者的免疫系統(tǒng)會(huì)受到極大影響。
在美國(guó),加洛教授也做出了類似的發(fā)現(xiàn)。綜合這些發(fā)現(xiàn),科學(xué)家們終于得以確認(rèn),這種全新的病毒,正是艾滋病的元兇。而這種病毒也被命名為HIV,即人類免疫缺陷病毒。隨后,哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的邁隆·埃塞克斯(Myron Essex)教授找到了HIV里的關(guān)鍵蛋白GP-120,它有望用于后續(xù)**的開發(fā)。
在公眾絕望的時(shí)刻,是科學(xué)家們吹散了疾病的迷霧,找到了背后的根源。這對(duì)于艾滋病的預(yù)防、篩查、以及診斷治療,都是不可磨滅的貢獻(xiàn)。為了表彰他們的發(fā)現(xiàn),埃塞克斯教授、加洛教授、以及蒙塔尼耶教授三位科學(xué)家獲得了1986年的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。2008年,蒙塔尼耶教授與弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西也由于發(fā)現(xiàn)HIV病毒,榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
第一款抗艾滋病藥物:老藥的意外收獲
從艾滋病首次被發(fā)現(xiàn),到美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一款治療藥物,并沒有讓人們等上太久的時(shí)間。1987年3月19日,首個(gè)抗艾滋病藥物齊多夫定(zidovudine,也稱AZT)獲批上市,距離CDC的報(bào)告只有6年的時(shí)間。有趣的是,人類抗擊HIV的第一個(gè)武器,卻是一種“回爐重造”的老藥。
時(shí)間還要回到1964年。當(dāng)年,作為抗癌藥物發(fā)展計(jì)劃的一部分,一種叫做齊多夫定的藥物來到了世界上。從機(jī)理上看,這種藥物有望插入癌細(xì)胞的DNA,破壞其復(fù)制和增殖的能力。但動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果卻不樂觀——研究人員們發(fā)現(xiàn),它沒有顯示出任何抗癌效果,相關(guān)的開發(fā)計(jì)劃也就此擱置。
時(shí)間來到20年后。當(dāng)時(shí),諸多醫(yī)藥公司已經(jīng)知道了艾滋病的病因,開始大規(guī)模篩選針對(duì)HIV感染的藥物。其中,一家名為Burroughs Wellcome的醫(yī)藥公司走在了前頭。這家以抗病毒 藥物而聞名的公司發(fā)現(xiàn)了一種叫做Compound S的化合物。在生長(zhǎng)有HIV感染細(xì)胞的培養(yǎng)皿中,這種化合物能阻止病毒的活動(dòng)。而這款神秘的化合物,正是齊多夫定。從機(jī)理上看,這是一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)馬上意識(shí)到了這一發(fā)現(xiàn)的重要性。但要向數(shù)百萬(wàn)感染者提供治療,我們不但需要確保這一化合物是安全的,還需要確認(rèn)它確實(shí)可以阻止HIV病毒。于是在1986年,人體試驗(yàn)正式啟動(dòng)。
在安全性的測(cè)試中,盡管患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、以及頭痛等副作用,但總體而言,人們認(rèn)為這款藥物相對(duì)較為安全。這也將臨床試驗(yàn)推進(jìn)到了檢驗(yàn)有效性的階段。
令人激動(dòng)的時(shí)刻很快就到來了。在有近300名艾滋病患者參與的臨床試驗(yàn)中,研究人員隨機(jī)設(shè)置了兩個(gè)組別,一組患者接受齊多夫定的治療,另一組則接受安慰劑。短短16周后,藥物就已經(jīng)開始發(fā)揮作用——對(duì)照組中,已經(jīng)有19名患者因?yàn)閲?yán)重的病情而死亡,這一數(shù)字在治療組中是1!
出于人道考慮,研究人員們當(dāng)即宣布停止對(duì)照試驗(yàn),好讓對(duì)照組的患者也能用上這款創(chuàng)新藥物。顯然,我們不能因?yàn)榉纸M的隨機(jī)性,就剝奪他們獲得拯救生命的治療機(jī)會(huì)。
這些突破性的結(jié)果,讓美國(guó)FDA對(duì)這款藥物進(jìn)行了快速審評(píng)。按當(dāng)時(shí)的速度,一款新藥從完成試驗(yàn)到獲批上市,往往要經(jīng)歷8到10年的時(shí)間。
而這款新藥的獲批,只用了20個(gè)月。
這是美國(guó)FDA對(duì)于突破性藥物的認(rèn)可。直至今日,不少治療艾滋病的藥物中,依然包含了齊多夫定。
劃時(shí)代的治療策略:雞尾酒療法
在人們?yōu)榘滩《炭纸箲]的年代,齊多夫定的出現(xiàn)猶如黑暗隧道盡頭的一線光亮。然而幾年后,人們很快發(fā)現(xiàn),僅靠單一的藥物并不能解決HIV感染的問題。癥狀一度得到控制的患者,血液里的病毒水平很快就重新上升。而且病毒還會(huì)發(fā)生突變,以抵抗藥物作用。
前面我們提到,齊多夫定是一類核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。雖然在接下來的幾年里,陸續(xù)又有不少新的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑獲批上市,但在艾滋病療法誕生的前十年里,疾病的治療效果并不理想,困難重重。艾滋病的確診,依舊等同于死刑判決。
時(shí)間來到了上世紀(jì)90年代中期。在洛克菲勒大學(xué)艾滋病研究所,何大一教授及其團(tuán)隊(duì)閃亮登場(chǎng)。他們做出的研究發(fā)現(xiàn),即將徹底改變艾滋病治療的格局。
在洛克菲勒大學(xué)醫(yī)院里,無(wú)數(shù)病例揭示了HIV病毒在人體中的運(yùn)作機(jī)制。毫不意外,這種病毒會(huì)以驚人的速度在患者體內(nèi)連續(xù)快速?gòu)?fù)制。據(jù)估計(jì),受感染的患者體內(nèi)每天會(huì)產(chǎn)生100億個(gè)病毒體!不幸的是,HIV病毒的復(fù)制還很草率。在快速?gòu)?fù)制之下,突變不斷出現(xiàn)。因此在單個(gè)感染者體內(nèi),往往存在很多不同突變版本的病毒。
這一發(fā)現(xiàn)大大拓展了人們對(duì)HIV感染的理解,人們也終于意識(shí)到,在快速的病毒突變下,單藥治療很難做到面面俱到。
隨著首個(gè)蛋白酶抑制劑Invirase在1995年末獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,何大一教授團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的策略,也就是后來俗稱的雞尾酒療法。他們發(fā)現(xiàn),如果一次向患者提供3-4種不同的藥物,就有望超越HIV病毒的變異速度,束縛住病毒的手腳。
這一設(shè)想很快得到了證實(shí)。1996年,何大一教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),接受雞尾酒療法的患者,體內(nèi)的HIV病毒水平迅速降低到無(wú)法檢測(cè)到水平。這一成果引來了轟動(dòng)!第二年,雞尾酒療法成為了治療艾滋病的標(biāo)準(zhǔn)療法。當(dāng)年,艾滋病相關(guān)死亡率下降了47%,接近一半!在抗擊艾滋的艱巨戰(zhàn)役中,雞尾酒療法為數(shù)千萬(wàn)人帶來了希望。
1996年,何大一教授被《時(shí)代》雜志被評(píng)為“年度人物”。這份榮譽(yù)實(shí)至名歸!
更多,更好,更安全:新一代的抗艾療法
進(jìn)入21世紀(jì)之后,新型抗艾藥物不斷涌現(xiàn)。隨著多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、以及蛋白酶抑制劑獲批上市,以及雞尾酒療法的廣泛應(yīng)用,艾滋病已經(jīng)不再等同于“死刑判決”,而是成為了一種可控的慢性疾病。
但復(fù)雜的藥物組合方案也給患者帶來了不小的負(fù)擔(dān)——為了起到的治療效果,患者往往需要在一天內(nèi)多次服用多種藥物,藥物的服用時(shí)間要求各不相同,非常繁瑣。而如果沒有按時(shí)服藥,不僅影響治療效果,體內(nèi)的病毒還容易發(fā)生耐藥。此外,多種藥物之間可能還有相互作用,產(chǎn)生未知的后果?;谶@些事實(shí),人們開始意識(shí)到簡(jiǎn)化藥物方案,提高患者依從性,以及改善安全耐受性的重要性。
2001年,首款核苷酸類似物Viread獲批,每日僅需隨餐服用一次。2006年,第一款3合1片劑Atripla上市,成分包含兩種不同類型、三種廣泛使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物。其每日一片的服藥頻率大大改善了用藥的便利程度。2007年,首款整合酶抑制劑Isentress獲批上市。它能抑制HIV將自身的遺傳信息插入人類的基因組,是世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中的一員。同年,F(xiàn)DA通過優(yōu)先審評(píng),批準(zhǔn)CCR5受體拮抗劑Selzentry上市的。這款藥物在當(dāng)時(shí)擁有相當(dāng)長(zhǎng)期的試驗(yàn)數(shù)據(jù),在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都被視為是最安全的艾滋病藥物之一。
中國(guó)在與艾滋病的戰(zhàn)役中,也貢獻(xiàn)了屬于自己的力量。今年3月,由中裕新藥創(chuàng)制、藥明生物協(xié)助生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥Trogarzo(ibalizumab-uiyk)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,用于治療現(xiàn)有多種療法均無(wú)法起效的成人艾滋病病毒(HIV)感染者。值得一提的是,Trogarzo是首例在中國(guó)生產(chǎn)、經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的無(wú)菌生物制品。作為FDA批準(zhǔn)用于治療艾滋病的首個(gè)單抗產(chǎn)品,這款新藥是十多年來首個(gè)具有全新機(jī)制的獲批抗艾療法。在臨床試驗(yàn)中,這款創(chuàng)新藥物沒有展現(xiàn)出任何藥物相互作用,與其他的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物也沒有交叉耐藥性。
今年6月,中國(guó)創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)前沿生物自主研發(fā)的國(guó)家一類新藥艾可寧?(注射用艾博韋泰)也獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。這是一款長(zhǎng)效HIV-1融合抑制劑,有望“與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合使用,治療經(jīng)抗病毒 藥物治療仍有病毒復(fù)制的HIV-1感染者”。
后記
過去的30多年里,人類在抗擊艾滋病的道路上做出了諸多突破性的成就,也讓曾經(jīng)的致命疾病,變成了長(zhǎng)期可控的慢性病。未來,隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展,以及對(duì)艾滋病致病機(jī)理的進(jìn)一步探明,或許“治愈”艾滋病的歷史節(jié)點(diǎn),就在不遠(yuǎn)的前方。
我們向在這條道路上揮灑智慧與汗水,踏踏實(shí)實(shí)為艾滋病的預(yù)防和治療做出卓越貢獻(xiàn)的科學(xué)家們致以崇高敬意。始終將患者生命與安全放在首位的你們,才是這場(chǎng)抗艾戰(zhàn)役里的真正英雄!
合作咨詢
肖女士 021-33392297 Kelly.Xiao@imsinoexpo.com