基因泰克「吸入用」JAK-1抑制劑顯示哮喘治療潛力

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-11-23

目前，在炎性疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）治療藥物市場(chǎng)中，JAK抑制劑占有很重要的地位，已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn)的包括：Incyte與諾華制藥的Ruxolitinib（JAKAVI）、輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）以及新近Incyte與禮來的Olumiant（baricitinib）。

目前，在炎性疾病（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）治療藥物市場(chǎng)中，JAK抑制劑占有很重要的地位，已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn)的包括：Incyte與諾華制藥的Ruxolitinib（JAKAVI）、輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）以及新近Incyte與禮來的Olumiant（baricitinib）。同時(shí)，這類藥物更多適應(yīng)癥也在開發(fā)中。

除了治療炎癥疾病，JAK抑制劑還可用于哮喘治療。雖然臨床前的研究表明，系統(tǒng)性的JAK抑制可以幫助治療哮喘，但是口服給藥抑制JAK的藥物可能引起相關(guān)副作用，這對(duì)于哮喘治療來說是不可接受的。例如，由于擔(dān)心造成血凝塊，美國(guó)FDA一個(gè)獨(dú)立的專家小組曾對(duì)禮來的Olumiant提出了反對(duì)上市意見。JAK抑制劑的其他風(fēng)險(xiǎn)還包括感染、貧血和中性粒細(xì)胞減少。

由于多數(shù)哮喘是由白細(xì)胞介素（IL）家族的2型細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)，而包括IL-4在內(nèi)的多種IL通路均依賴JAK 1酶進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此這種理論為藥物開發(fā)提供了一個(gè)假設(shè)：JAK 1的抑制如果僅限于肺，或可用于控制哮喘。

基于此，羅氏子公司基因泰克公司研究者們開發(fā)出一種可吸入的JAK-1抑制劑iJak-381，并指出該小分子可以幫助治療哮喘，小鼠和豚鼠哮喘模型的臨床前結(jié)果均表現(xiàn)積極，其安全性優(yōu)于具有系統(tǒng)性作用的Jak抑制劑。該研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。

研究顯示，小鼠吸入iJak-381后，肺中iJak-381的濃度約為血漿的950倍，而口服可生物利用的小分子JAK-1抑制劑會(huì)進(jìn)入全身循環(huán)。iJak-381在哮喘豚鼠吸入給藥時(shí)同樣僅限于肺部。在小鼠中，吸入iJak-381沒有引起全身免疫抑制，而口服JAK-1抑制劑則會(huì)引起全身免疫抑制。

在兩種哮喘小鼠模型和哮喘豚鼠模型中，iJak-381與空白對(duì)照相比減少了肺炎癥，并降低了預(yù)防性治療小鼠的氣道阻力。

評(píng)估Jak1在肺中的抑制作用的藥效學(xué)PD模型

在變態(tài)反應(yīng)性哮喘小鼠模型中，iJak-381與系統(tǒng)給藥地塞米松相比，減少了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；iJak-381加全身地塞米松減少了肺部炎癥，而不會(huì)增加全身免疫抑制。結(jié)果表明，可吸入的JAK-1抑制劑可以與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用，而皮質(zhì)類固醇是治療哮喘的主要藥物。

該研究的作者表示，目前對(duì)肺JAK-1抑制劑的額外測(cè)試應(yīng)該放在尋找副作用方面，特別是那些在肺中的副作用。之后，還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來評(píng)估該藥物在人體中的潛在治療效益和安全性。（新浪醫(yī)藥編譯/David）

文章參考來源：

1、GENENTECH DEVELOPS INHALABLE JAK-1 INHIBITOR FOR ASTHMA

2、Genentech’s inhaled JAK1 inhibitor shows promise as a localized treatment for asthma

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