全球餓死癌細(xì)胞的抗癌藥，30年后成為免疫治療的神助攻

       1971年，哈佛醫(yī)學(xué)院歷史上最年輕的正教授Judah Folkman在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇論文，就這一篇論文，讓他后來被列入了諾獎候選人的名單……

       論文說了什么呢？Folkman教授在實驗中發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以分泌一種叫做“腫瘤促血管生成因子”（Tumor Angiogenesis Factor，TAF）的物質(zhì)，雖然還沒完成分離提純，但他相信，對這種物質(zhì)進(jìn)行抑制，將是一種行之有效的抗癌策略[1]！

       雖然Folkman教授看到了他夢想中的抗血管生成藥走進(jìn)現(xiàn)實，但他在2008年去世，最終還是與諾獎擦肩而過

       許多人都認(rèn)為，這篇戰(zhàn)斗檄文，標(biāo)志著抑制血管生成，正式被視為抗擊癌癥的一大策略，沒有它，就沒有后來叱咤風(fēng)云的抗血管生成藥物?？茖W(xué)界隨即開始了轟轟烈烈的探索，對傳說中的TAF進(jìn)行分離提純、基因測序……

       但很不幸，這些努力都跑偏了。許多科學(xué)家沿著Folkman教授的研究思路繼續(xù)前行，但他們卻一直沒能找到調(diào)控血管生成最關(guān)鍵的因子?？蒲械穆窂膩聿缓米?，而如果向?qū)О押髞碚邘朔较颍透y前行了。

       而撥亂反正的，是一個研究的領(lǐng)域，本來和腫瘤風(fēng)馬牛不相及的家伙?；蛘哂媚尘涠炷茉?shù)呐_詞來形容吧：“二營長，把意大利炮拉上來！”

       “摸魚”摸出的曙光

       要是按某些公司的用人準(zhǔn)則，剛剛加入基因泰克（Genentech）的意大利研究員Napoleone Ferrara，絕對是那種離開除不遠(yuǎn)的員工——你個剛?cè)肼毜牟锁B，不專注于自己的本職研究，整天摸什么魚呢？

       而Ferrara心里想的卻是：不是哥們不努力，就算咱是學(xué)生殖科學(xué)的，也不想研究讓生孩子不痛的松弛肽（Relaxin）啊，這項目遲早得撞南墻[2]。還不如把自己讀博時的研究繼續(xù)做下去呢……

       沒有諾獎，拿個拉斯克獎也不差啊

       幸好，基因泰克是出了名的寬待員工，所以Ferrara能夠在周末使用公司的實驗室，繼續(xù)不務(wù)正業(yè)，探索那些讓他如癡如狂的“神秘蛋白質(zhì)”。它們是從牛的腦垂體里，一種叫做濾泡星狀細(xì)胞的細(xì)胞中提取出的。

       濾泡星狀細(xì)胞當(dāng)時還功能不明，但Ferrara觀察到它們總是分布在血管周圍，他懷疑這些細(xì)胞參與了垂體血管的生成。Ferrara把這些細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞混合到了一起，效果立竿見影——內(nèi)皮細(xì)胞開始有絲分裂，生成血管，“上工了”。

       看來這些濾泡星狀細(xì)胞，肯定分泌了什么調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的物質(zhì)，但這物質(zhì)是什么呢？只能去分離、提純、實驗才能解開謎團(tuán)。

       Ferrara做好了和這個課題長期死磕的準(zhǔn)備，因為早在讀書時，很多人就勸他：靠你單槍匹馬提純和搞懂這種蛋白質(zhì)，至少得十年！但所有人都始料未及的是，他和同事們在基因泰克的實驗室完成這些工作，只用了半年多一點兒！

       要想人前顯貴，也許真得實驗室受罪……

       1989年，F(xiàn)errara把研究發(fā)表了出來，他對“神秘蛋白質(zhì)”的命名很直接，既然這蛋白質(zhì)是由其他細(xì)胞分泌，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂生成血管的物質(zhì)，就叫它“血管內(nèi)皮生長因子”（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）好啦[3]。

       其實早在十年前，就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了VEGF，但他們誤以為，VEGF是癌細(xì)胞分泌導(dǎo)致血管通透性增加，使組織液滲漏產(chǎn)生腹水癥狀的物質(zhì)，所以沒有做進(jìn)一步的探索，“血管通透性因子”（VPF）的名字也取偏了[4]。

       幸好Ferrara沒有跑偏，而且他的研究很快得到了基因泰克的認(rèn)可和大力支持，于是在同一年，F(xiàn)errara和同事們就完成了對VEGF基因的測序，和另外一組科學(xué)家的成果一碰，哈，VEGF就是VPF[5]！

       這又引發(fā)了一波科研浪潮，科學(xué)家們逐漸弄清楚，VEGF其實是個人丁興旺的大家族，F(xiàn)errara發(fā)現(xiàn)的是“長子”VEGF-A，此外還有VEGF-B/C/D/E和胎盤生長因子（PGF）和受體VEGFR-1/2/3。雖說復(fù)雜了些，但關(guān)鍵點就是VEGF-A。

       人丁興旺的家族，事兒也多……

       找到了關(guān)鍵節(jié)點，下一步就是驗證它的作用了。

       1993年，F(xiàn)errara的團(tuán)隊發(fā)表了用自行研發(fā)的單克隆抗體，靶向VEGF的實驗效果：單抗和癌細(xì)胞一起混到試管中時，并沒有抑制癌細(xì)胞的分裂，但注射到移植了腫瘤的小鼠模型中，就把不同腫瘤的生長速度降低了70-90%[6]！

       這結(jié)果既振奮人心，也合情合理。振奮人心，是指抑制腫瘤增殖的良好效果；而合情合理，是因為靶向VEGF的單抗，本來就不會對癌細(xì)胞的分裂產(chǎn)生影響，治療的目標(biāo)就是控制新血管的生成，掐斷癌細(xì)胞的補(bǔ)給來源。

       就像錯綜復(fù)雜槍炮橫飛的戰(zhàn)場，不是嗎？

       經(jīng)過研究團(tuán)隊的進(jìn)一步改造后，用于臨床試驗的人源化單抗誕生了，這也就是后來大名鼎鼎的貝伐珠單抗（安維汀）[7]。不過這些探索和努力的價值，終究還要經(jīng)歷人體臨床的試煉。是真金不怕火煉，還是又一個悲情折戟的故事？

       突出重圍

       1997年，已經(jīng)被羅氏收入帳下的基因泰克向FDA提交了安維汀開展I期臨床試驗的申請，但隨著時間流逝，人們對于抗血管生成藥物卻不再是翹首以待，甚至可以說不少人已經(jīng)搬好板凳嗑著瓜子，坐等安維汀栽跟頭了。

       唔，其實醫(yī)學(xué)界這種對創(chuàng)新和探索的態(tài)度也不是啥新鮮事，今年拿到諾獎的癌癥免疫治療，當(dāng)年不也是在一片冷眼中突出重圍的嗎？安維汀招來的白眼，倒更多是因為“豬隊友”的拖累。大概是因為希望越大，失望越大吧。

       二十年前醫(yī)學(xué)界對抗血管生成藥物的期待，就像今天對癌癥免疫治療的熱情一樣高漲，但在動物實驗階段表現(xiàn)出色，登上過頂級期刊的一些新藥，一到臨床試驗就現(xiàn)了原形，華麗沉沒[8-9]。

       啥時候我們的臨床試驗和診療，也像醫(yī)療劇一樣，平板上指點江山呢……

       有這樣的先例，安維汀的臨床試驗也免不了被放在顯微鏡下仔細(xì)打量。在通過I期試驗后，基因泰克同時鋪開了針對不同癌癥的五項臨床試驗，但最先達(dá)到III期階段的晚期乳腺癌試驗卻以失敗告終[10]。

       雖然在Ferrara這位“親爹”的眼里，即使是失敗也能找到一些閃光點，但畢竟開發(fā)藥物和組織試驗，是要砸下大筆真金白銀的，沒有無限試錯的事情。整個安維汀的項目成敗，就全系于一線了——治療結(jié)直腸癌的III期試驗。

       抗癌藥的研發(fā)路，是血淚史，也是戰(zhàn)場

       “冷漠的人，謝謝你們曾經(jīng)看輕我”，2003年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，這項試驗的成果給了所有批評聲音一耳光：安維汀與化療方案聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者時，將患者的生存期延長了4.7個月[11]！

       各種歷史資料常常會說，多少多少年前的1塊錢等于現(xiàn)在的多少錢，那么在2003年，一種能延長患者4.7個月生存期的抗癌藥，要怎么換算呢？以奇點糕的看法，它的含金量，不比今天任何免疫治療試驗的數(shù)據(jù)差。

       Ferrara在接到祝捷的跨洋電話時，喝了整整一瓶意大利美酒來慶功[12]，這痛飲里面，肯定也有戰(zhàn)勝艱難險阻和質(zhì)疑的喜悅。多年后，拉斯克獎的殊榮就是Ferrara們努力的證明。

       2004年2月，安維汀正式獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療，成為全球第一種獲批的抗血管生成藥物，隨后FDA又批準(zhǔn)了它用于肺癌的一線治療，以及在腎癌、宮頸癌、卵巢癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用[13]。

       列隊出發(fā)，全力抗癌！

       風(fēng)流人物，還看今朝

       今天的安維汀仍然魅力不減，排在2017年全球十大最暢銷抗癌藥之列[14]，這倒不是醫(yī)生和患者戀舊，因為安維汀的價值，仍然是難以取代的，單藥、搭配化療、聯(lián)合免疫治療，簡直可以說是萬金油。

       拿肺癌這個爭奪激烈的戰(zhàn)場來說，專門針對中國晚期肺癌患者開展的BEYOND試驗，就充分證明了安維汀的價值，它配合著化療將患者的生存期延長了近6個月，比此前在歐美開展的同類試驗數(shù)據(jù)還好[15]！

       而且，安維汀還有一些獨特的優(yōu)勢，比如它能配合著EGFR抑制劑實現(xiàn)良好療效[16]，也能和PD-L1單抗Atezolizumab共同取得對肺癌、腎癌一線治療的成功[17-18]，在結(jié)直腸癌上，安維汀聯(lián)合化療到現(xiàn)在還是一線方案。

       在小細(xì)胞肺癌、肝癌這些更難攻克的對手面前，大名鼎鼎的PD-1/L1抑制劑也會拉上安維汀做幫手[19]，比如在肝癌的早期臨床試驗中，安維汀配合PD-L1單抗的治療客觀緩解率達(dá)到61%[20]，已經(jīng)獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定！

       不管是免疫治療還是靶向藥，You'll never walk alone

       不少藥企都盯上了安維汀這棵搖錢樹，打算趁著專利期滿之時，推出生物類似藥來搶蛋糕，不過眾所周知，一種成熟的藥物從研發(fā)到生產(chǎn)需要經(jīng)歷各種技術(shù)難關(guān)，出色的流程，才有藥物良好的療效。

       而生物類似藥所需要達(dá)到的指標(biāo)，一般還僅限于生物等效性，但結(jié)構(gòu)相似，就代表療效真的相似嗎？一向鐵面的FDA，也是在安進(jìn)的安維汀生物類似物提交了超過600名患者參加的大型臨床試驗數(shù)據(jù)后，得到充分證據(jù)才亮了綠燈。

       但更多時候，生物類似藥是在摸著石頭過河，就更不用說不同國家在審核指標(biāo)和嚴(yán)格程度上的差異了。這種未知和不確定性，與安維汀使用十幾年積攢的數(shù)百萬患者數(shù)據(jù)相比，孰優(yōu)孰劣，恐怕不言自明。

       十幾年的風(fēng)云變幻，不過彈指一揮間，而安維汀和抗血管生成藥的后輩們，已經(jīng)在癌癥治療史中寫下了濃墨重彩的一筆，未來也同樣海闊天空。經(jīng)典的意義，也許就在于永不過時，不管世間，滄海桑田。