5款中國創(chuàng)新藥闖關(guān)海外臨床試驗(yàn) 誰將一馬當(dāng)先？

       中國創(chuàng)新藥的競爭正在進(jìn)入一個新階段。新藥的數(shù)量在過去幾年中爆炸式增長，并呈穩(wěn)步上升趨勢。預(yù)計(jì)2018年至2020年將有15—20種新藥獲得批準(zhǔn)，國內(nèi)制藥業(yè)的核心焦點(diǎn)也逐漸從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥。與此同時(shí)，新興的國內(nèi)制藥公司越來越多地將目光投向國際市場，直接與全球巨頭競爭開發(fā)熱門靶點(diǎn)的藥物或直接成為在某個全新領(lǐng)域“first”。

       其中，5種藥物最有希望，它們要么正在美國進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，要么計(jì)劃進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。它們分別是：

       百濟(jì)神州的BGB-3111

       億帆醫(yī)藥的F-627

       貝達(dá)藥業(yè)的Ensartinib

       和記黃埔醫(yī)藥的Volitinib

       康弘藥業(yè)的Conbercept（康柏西普）

       誰將成為美國市場上第一個中國原創(chuàng)創(chuàng)新藥物？

       BGB-3111

       BGB-3111是百濟(jì)神州開發(fā)的高選擇性BTK抑制劑，BTK是“B細(xì)胞受體信號通路”中的一個重要蛋白。這個信號通路對正常B細(xì)胞功能很重要，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，有一類具有B細(xì)胞特性的癌細(xì)胞生長特別依賴持續(xù)的B細(xì)胞受體信號，因此，一旦BTK蛋白被抑制，信號中斷，這些癌細(xì)胞就會死亡。

       BTK抑制劑的潛在市場是巨大的，目前市場上只有一種藥物Ibrutinib（伊布替尼）。它于2014年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，2017年8月獲得CFDA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市。值得一提的是，其正式發(fā)布后的前9個月，全球銷售額已達(dá)到8.65億美元。憑借一系列令人眼花繚亂的成果，Ibrutinib正在成為一款“重磅炸 彈”式藥物。

       而2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制劑Acalabrutinib以超快速度獲得FDA批準(zhǔn)上市，獲批的適應(yīng)癥為既往至少接受過一線治療失敗的套細(xì)胞淋巴瘤患者。

       在全球范圍內(nèi)，BGB-3111是另一顆冉冉升起的新星，目前，BGB-3111正在測試3種不同的疾病[慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）和濾泡淋巴瘤（FL）]。目前，其全球III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，據(jù)報(bào)道今年內(nèi)有望提出上市申請，如果一切順利，BGB-3111很可能成為中國首個在美國上市的創(chuàng)新藥物。[1]

       F-627

       2016年，億帆醫(yī)藥收購了一家創(chuàng)新藥物研發(fā)公司DHY的53.6％股份。這一舉措使他們獲得后者的先進(jìn)的新藥發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)平臺以及臨床、臨床前階段的一系列創(chuàng)新大分子。其中，最有前途的是F-627，目前正在全球進(jìn)行III期試驗(yàn)。

       F-627被歸類為第三代長效G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）。與第一代和第二代相比，其雙特異性結(jié)構(gòu)使其成為解決化療后腫瘤患者嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少問題的首選。這使得其在競爭對手中站穩(wěn)腳跟，F(xiàn)-627可能是的重組人G-CSF藥物。

       目前，F(xiàn)-627已在全球20多個國家的38個國際中心開展了III期臨床試驗(yàn)，F(xiàn)-627三期臨床分04和05方案，分別跟安慰劑和安進(jìn)Neulasta做比較。04方案實(shí)驗(yàn)結(jié)果的成功，顯示有效性優(yōu)于安慰劑，而安全性達(dá)到預(yù)期。而05方案是非劣效實(shí)驗(yàn)于，10月2日完成招募[2]，只要證明療效不比Neulasta差，即在一定的上下區(qū)間內(nèi)均可，均符合非劣效標(biāo)準(zhǔn)，獲批概率就很高。

       F-627的直接競爭對手是安進(jìn)的Neulasta。在確保相同的質(zhì)量和功效時(shí)，F(xiàn)-627在劑量方便，價(jià)格等方面具有一些優(yōu)勢。而目前，Neulasta的全球銷售額超過46億美元，占整個市場的70％。根據(jù)第三方預(yù)測，F(xiàn)-627預(yù)計(jì)全球?qū)⑦_(dá)到10億美元。

       Ensartinib

       貝達(dá)藥業(yè)的Ensartinib是一種ALK抑制劑。根據(jù)醫(yī)學(xué)雜志《Clinical Cancer Research》發(fā)布Ensartinib的I/II期臨床數(shù)據(jù)[3]：針對新確診的ALK+肺癌患者，有效率高達(dá)80%；針對老藥克唑替尼耐藥的患者，有效率也高達(dá)69%。

       針對非小細(xì)胞肺癌目前正在美國進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，針對于國內(nèi)市場的，據(jù)報(bào)道有望作為二線治療方式于2019年上市，Ensartinib將成為中國耐藥患者的唯一選擇。毫無疑問，面對Crizotinib（克唑替尼）不斷增長的銷量，Ensartinibi的市場份額預(yù)計(jì)也會迅速增加。到2020年底，Ensartinib預(yù)計(jì)將成為中國ALK抑制劑市場的主要競爭者。

       Volitinib（沃利替尼）

       由和記黃埔醫(yī)藥和阿斯利康共同開發(fā)的Volitinib是一種選擇性c-Met抑制劑，c-Met是一個原癌基因，其信號傳導(dǎo)在多種癌癥中調(diào)控失常。因此成為癌癥靶向治療的常用靶點(diǎn)之一。

       目前，還沒有成功進(jìn)入全球市場的c-Met抑制劑，主要因其在選擇目標(biāo)人群和嚴(yán)重**方面的原因。Volitinib有可能成為世界上第一個高選擇性c-met靶向藥物。

       經(jīng)過多年的臨床探索，Volitinib已經(jīng)確定了其可能的靶區(qū)群，包括EGFR-TKI治療后的耐藥性非小細(xì)胞肺癌患者和由c-Met基因驅(qū)動的腫瘤患者。2017年7月，和記黃埔醫(yī)藥和阿斯利康推出了一項(xiàng)針對乳頭狀腎細(xì)胞癌的國際多中心III期試驗(yàn)。

       值得一提的是，Volitinib和奧希替尼組合在非小細(xì)胞肺癌中的療效優(yōu)于單獨(dú)使用兩種藥物。在患有非小細(xì)胞肺癌的大量患者群體之后，毫無疑問，Volitinib將從聯(lián)合治療中獲得更多收益。

       Conbercept（康柏西普）

       Conbercept作為抗VEGF融合蛋白，是中國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的擁有全自主知識產(chǎn)權(quán)的生物1類新藥。

       2016年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)眼科注射Conbercept在美國對年齡相關(guān)性黃斑變性患者進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，這意味著Conbercept豁免了第一階段和第二階段的測試，直接進(jìn)入美國市場的第三階段。

       Conbercept國際化的一個非常重要的里程碑是，2017年10月，成都康弘投入2.28億美元與一家美國CRO公司合作開展第三期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步證明了其進(jìn)軍國際市場的決心。目前的臨床試驗(yàn)正在順利進(jìn)行。

       Conbercept于2014年國內(nèi)上市，填補(bǔ)了中國眼底黃斑變性藥物的空白。進(jìn)入市場僅兩年后，其銷售額已達(dá)到7000萬美元。然而，Conbercept目前占中國市場份額的比例不到50％，目標(biāo)人口的比例不足1％，但Conbercept已于2017年7月通過國家藥品定價(jià)談判進(jìn)入中國醫(yī)療保險(xiǎn)范圍，這無疑將進(jìn)一步提升Conbercept收入。預(yù)計(jì)2019年該藥的銷售總額將達(dá)到2億美元。

       2017年5月，Conbercept獲得了新的適應(yīng)癥批件，pmCNV [繼發(fā)于病理性近視(PM)的脈絡(luò)膜新生血管(pmCNV)引起的視力下降]，增加了另外200萬目標(biāo)患者人群。為了向前邁進(jìn)一步，Conbercept還在國內(nèi)進(jìn)行了RVO（視網(wǎng)膜血管閉塞）和DME（糖尿病黃斑水腫）III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)分別最快將在2018年和2019年完成。到那時(shí)，Conbercept的中國目標(biāo)總患者將超過1000萬。

       市場需求、技術(shù)進(jìn)步、人才積累、政策和資本這些是國產(chǎn)創(chuàng)新藥發(fā)展的基礎(chǔ)，政策和大環(huán)境的積極向好，國內(nèi)制藥企業(yè)實(shí)力的進(jìn)一步增強(qiáng)，越來越多的國內(nèi)藥企敢于走出國門，搶灘國際醫(yī)藥市場，爭取更大國際市場份額，“五馬闖關(guān)”從一個側(cè)面反映出國內(nèi)制藥市場從仿制藥逐步向原研藥的進(jìn)步。