Mystic另一只靴子落地

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來源：美中藥源

2018-11-19

阿斯列康公布了其PD-L1抗體durvalumab（商品名Imfinzi）與CTLA4抗體tremelimumab組合作為一線藥物在四期肺癌一個叫做Mystic的三期臨床的頂層分析結(jié)果。這是個比較復(fù)雜的試驗、試驗設(shè)計也曾更改過。

新聞事件

阿斯列康公布了其PD-L1抗體durvalumab（商品名Imfinzi）與CTLA4抗體tremelimumab組合作為一線藥物在四期肺癌一個叫做Mystic的三期臨床的頂層分析結(jié)果。這是個比較復(fù)雜的試驗、試驗設(shè)計也曾更改過。最后的設(shè)計包含Imfinzi單方和D/T組合兩個用藥組，對照組為鉑類標準化療。一級終點是兩用藥組與對照組比在PD-L1表達高于>25%人群的PFS和OS區(qū)分，以及組合組在所有患者的OS優(yōu)勢，所以嚴格算有5個一級終點。去年已經(jīng)公布組合組錯過PFS終點，今天公布的數(shù)據(jù)顯示組合組錯過PFS、OS兩個終點，但單獨使用Imfinzi在PD-L1高表達人群顯示一定OS優(yōu)勢，但因終點較多需要分割顯著性未能達到統(tǒng)計顯著。至此被寄予厚望的Mystic試驗以完敗收場。

藥源解析

Mystic是AZN最重要的晚期試驗，是Imfinzi參與四期肺癌一線這個市場的重要關(guān)口。雖然Imfinzi成為第一個用于三期肺癌治療的藥物，但因為多數(shù)患者診斷時已是四期、所以市場還是四期大。IO藥物開發(fā)速度驚人，所以很多事是邊學邊做。Mystic原來只有組合療法的PFS是一級終點，后來發(fā)現(xiàn)IO的PFS因為假性進展難以達到才把OS從二級終點提升到一級終點。也因為對CTLA4不放心把單方療效加入作為一級終點，今天的數(shù)據(jù)確實顯示復(fù)方反而不如單方。這些改變增加了試驗人數(shù)、延長了試驗時間，但因為靶子多了增加了射中一個的成功率。不過去年錯過PFS終點后業(yè)界對這個試驗期望值驟跌，今天主要IO企業(yè)市值的小幅波動和去年公布PFS數(shù)據(jù)那天200億美元市值換手形成鮮明對比，說明業(yè)界對此結(jié)果早有預(yù)測。

自從PD-1藥物在末線肺癌顯示療效后，所有主要競爭者都知道四期肺癌一線是最主要市場。進入這個人群有多種方式，但是PD-1藥物競爭十分激烈、每個企業(yè)基本只有一次試錯機會。這如同古時候武狀元考試，看真功夫。后來的數(shù)據(jù)表明PD-1藥物作為單方只在PD-L1高表達患者有效，組合療法的伙伴是原來不被看好的化療，這兩個重要發(fā)現(xiàn)都是來自默沙東高水平的執(zhí)行。雖然KN042說K藥在所有PD-L1>1%患者都有效，但這是因為PD-L1>50%患者應(yīng)答太好了、被PD-L1低表達患者稀釋后依然有效。而當年被一致看好的IO/IO組合幾乎全軍覆沒，不僅CTLA4、后來的IDO也在三期臨床完敗。新機理IO組合最近也陸續(xù)公布一些早期數(shù)據(jù)，但現(xiàn)在尚未出現(xiàn)一個明顯的PD-1理想伴侶。

IO藥物先驅(qū)、最先在美國上市CTLA4抗體Yervoy和日本上市PD-1藥物Opdivo的施貴寶在二線all-comer顯示療效后在一線單方選擇了PD-L1>5%人群，結(jié)果CM026失敗、當天400億美元市值換手。復(fù)方也與AZN相同選擇了CTLA4抗體（Yervoy）、但只在使用試驗開始后引入的分組方法（TMB）后才顯示PFS優(yōu)勢。羅氏復(fù)方選擇了自己獨家擁有的貝伐單抗，也顯示了復(fù)方療效、但作為標準療法貝伐單抗不如化療適用人群大。今天Mystic的失敗更加確立了默沙東在這個PD-1藥物市場的霸主地位。輝瑞、再生元的PD-1藥物幾乎沒有機會到肺癌市場來分杯羹。

AZN是一家具有光榮歷史的研發(fā)型企業(yè)，曾經(jīng)上市了第一個質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和第一個EGFR抑制劑吉非替尼，但是最近20年AZN表現(xiàn)不盡人意。雖然所有企業(yè)都做me-too藥物但AZN可能是從me-too藥物獲益的企業(yè)之一，耐信和可定在療效類似的同類仿制藥大量進入市場后仍然高價賣到專利結(jié)束。這利潤雖然來的容易但可能在一定程度上降低了AZN研發(fā)的訓練水平，除了PARP抑制劑Olaparib外AZN最近沒有重要的首創(chuàng)藥物上市。Brilinta和Tagrisso雖然商業(yè)上比較成功但技術(shù)上只是對確證靶點的二次開發(fā)。Imfinzi是第五個上市的PD-1藥物，如果沒有三期肺癌的神來之筆外這個產(chǎn)品幾乎沒有什么市場競爭力。AZN作為老牌制藥企業(yè)要生存還得到首創(chuàng)藥物的大風大浪中去闖蕩，耐信的成功不會再有了、Mystic的失敗可能與領(lǐng)先PD-1藥物快速進入各國市場挽救了部分化療組病人有關(guān)。高強度訓練雖然痛苦但是保證比賽水平的最可靠手段，默沙東在一線肺癌競爭中全速奔跑仍彈無虛發(fā)對制藥業(yè)界是個啟示。

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