從古至今，從國內(nèi)到國外，從煉丹術(shù)到現(xiàn)代科學(xué)，長生不老似乎一直是人類樂此不疲的追求。
但若要延緩衰老，首先要弄清是什么造成了衰老。近日，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家斯蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）發(fā)現(xiàn)了一種預(yù)測(cè)一個(gè)人生命周期的方法：基于300~500個(gè)DNA甲基化標(biāo)記，比較一個(gè)人的身體與他的實(shí)際年齡，再觀察是在異常快速地衰老，還是異常緩慢地衰老，進(jìn)而推斷他的生命時(shí)間。
基因上的衰老密碼
其實(shí)，幾十年前霍瓦特的研究團(tuán)隊(duì)就開始了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，收集來自美國和歐洲超過13000人血液樣本中的DNA。然后，研究人員通過多種分子生物學(xué)方法，包括霍瓦特在2013年開發(fā)的表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘（epigenetic clock）方法，測(cè)量了每個(gè)人的衰老速率。
表觀遺傳時(shí)鐘是依照人體組織或體液的DNA甲基化修飾改變作為預(yù)測(cè)衰老的生物標(biāo)志物。這種方法可以通過追蹤DNA甲基化的改變計(jì)算血液和其他組織的衰老。在對(duì)比實(shí)際年齡與血液的生物學(xué)年齡之后，研究人員表示，這一方法可以預(yù)測(cè)每個(gè)人的預(yù)期壽命。
兩年前，來自英國劍橋Babraham研究所和歐洲生物信息學(xué)研究所的研究人員也確定了一種小鼠表觀遺傳時(shí)鐘。研究人員根據(jù)小鼠基因組中329個(gè)位點(diǎn)的甲基化變化預(yù)測(cè)小鼠的年齡，其精確度控制在3.3周?；谶@種精確度，再考慮到人類平均壽命是85年，而老鼠的平均壽命為3年?？梢钥闯隼鲜蟮谋碛^遺傳時(shí)鐘精確度優(yōu)于5％。該結(jié)果發(fā)表在2017年《基因組生物學(xué)》（GenomeBiology）上。
“小鼠表觀遺傳衰老時(shí)鐘是令人興奮的，因?yàn)檫@種表觀遺傳時(shí)鐘可能代表哺乳動(dòng)物衰老的基本特征。如果可以鑒定人類表觀遺傳老化時(shí)鐘，將是老齡化領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。”揚(yáng)州大學(xué)表觀遺傳學(xué)及表觀基因組學(xué)研究所所長、教授崔恒宓在接受《中國科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)解釋說。
但崔恒宓同時(shí)強(qiáng)調(diào)：“根據(jù)以上研究結(jié)果表明，利用表觀遺傳時(shí)鐘預(yù)測(cè)衰老和壽命是可能的，但現(xiàn)在時(shí)機(jī)尚不成熟，有待于進(jìn)一步深入研究。”
表觀遺傳學(xué)與衰老
想要弄清表觀遺傳與衰老的直接關(guān)系，首先要理解表觀遺傳學(xué)的概念。它最早由生物學(xué)家Waddington在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》一書中提出。1996年，美國科學(xué)家James G Herman 和Stephen B Baylin 發(fā)明甲基化特異性檢測(cè)技術(shù)（MSP），并通過該技術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)CpG呈高甲基化狀態(tài)。這使得科學(xué)家開始意識(shí)到DNA甲基化這種表觀遺傳信息在人類健康中的重要性。
總的來說，表觀遺傳學(xué)是指在基因核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)的可繼承變化。即一個(gè)生物體或細(xì)胞的性狀或特征，是特定的基因型與環(huán)境相互作用的結(jié)果，即使不改變DNA序列本身，也能改變基因的活性。表觀遺傳的主要功能是通過DNA甲基化、組蛋白修飾等調(diào)控基因的時(shí)空表達(dá)。表觀遺傳的現(xiàn)象很多，如基因組印記、母體效應(yīng)、X染色體失活等。
“表觀遺傳其實(shí)有點(diǎn)像玻璃球跳棋中，棋盤上限制棋子移動(dòng)并固定其位置的小圓坑。”中科院生物物理研究所研究員朱冰對(duì)《中國科學(xué)報(bào)》記者舉了個(gè)生動(dòng)的例子。表觀遺傳體系的存在使得多細(xì)胞生物能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞的分化，從而產(chǎn)生具有同一個(gè)基因組的成百上千種不同類型的細(xì)胞；表觀遺傳體系還限制了細(xì)胞的隨意變化，使得細(xì)胞類型能穩(wěn)定在這成百上千種，而不是無限增加。這樣，人才能成為“合格的多細(xì)胞生物”。
霍瓦特提出的表觀遺傳時(shí)鐘就是一種關(guān)于DNA甲基化狀態(tài)的算法，這種算法能非常準(zhǔn)確地估計(jì)年齡，這種判斷不僅僅根據(jù)細(xì)胞本身，也根據(jù)其生長環(huán)境。例如，白血球的存活周期可能只有幾天或數(shù)周，但它其中卻攜帶著捐贈(zèng)者的生命特征。而且，除了白血球，從大腦、結(jié)腸以及許多其他器官提取的DNA也一樣含有人體的生命特征。這種判斷壽命的方法，其誤差僅在3.6年之內(nèi)。另外，如果捐獻(xiàn)者給出特定的組織，準(zhǔn)確性會(huì)更高，例如單獨(dú)給出唾液樣本，誤差縮小到2.7年之內(nèi)；給出特定白血球，誤差則能控制在1.9年之內(nèi)等。
對(duì)此研究，朱冰持保守看法：“這項(xiàng)研究目前還有點(diǎn)像先將箭射出，再在箭射中的位置畫個(gè)靶心，更多的研究尚有待完成。”他認(rèn)為，盡管實(shí)驗(yàn)證明了表觀基因與衰老可能存在相關(guān)性，但并不能證明兩者存在因果性。
研究衰老還需時(shí)間
要研究衰老并不是件容易的事，因?yàn)樗ダ献鳛橐环N復(fù)雜的生命過程，許多因素參與調(diào)節(jié)并發(fā)揮重要作用，包括遺傳因素、表觀遺傳因素和環(huán)境因素等。更重要的是，目前的研究多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，但是一個(gè)物種的衰老機(jī)制與另一個(gè)物種是否相同也值得商榷。
隨著表觀生命科學(xué)的發(fā)展，表觀遺傳學(xué)與衰老的關(guān)系已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)研究的重要內(nèi)容之一，“一個(gè)新的學(xué)科——《衰老表觀遺傳學(xué)》正在形成”。崔恒宓說。
現(xiàn)在普遍認(rèn)為，除了遺傳因素對(duì)衰老起重要作用，表觀遺傳因素可能發(fā)揮的作用比想象的要大得多。表觀遺傳的改變可以導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，并且可以遺傳至下一代。環(huán)境因素也會(huì)影響衰老。這包括營養(yǎng)缺乏、抽煙、飲酒等?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)證實(shí)，這些環(huán)境因素可以通過影響表觀遺傳影響衰老，遺傳因素也會(huì)通過影響表觀遺傳影響衰老。
目前，崔恒宓的研究也有涉及衰老的部分。“我們正在研究干細(xì)胞的抗衰老和衰老的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。主要研究人間充質(zhì)干細(xì)胞干性維持和分化，并揭示間充質(zhì)干細(xì)胞的抗衰老、抗炎癥、調(diào)節(jié)免疫等的分子機(jī)制。此外，還進(jìn)行了腫瘤的表觀遺傳學(xué)研究。主要是破解腫瘤發(fā)生和發(fā)展的表觀遺傳學(xué)的分子機(jī)制，并力圖發(fā)現(xiàn)可用于腫瘤早期診斷的分子標(biāo)志物。”崔恒宓相信隨著相關(guān)研究的深入，該學(xué)科將不斷完善。
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