二代PD-1單抗藥物——M7824尋求國內(nèi)上市，潛力超OK藥

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作者：木子來源：CPhI制藥在線

2018-11-16

從國家食藥監(jiān)局藥品評審中心（CDE）了解到，默克旗下PD-L1/TGF-β雙抗M7824獲得CDE受理。M7824兼具PD-1和TGF-β雙靶點(diǎn)，被稱為二代PD-1單抗藥物。

從國家食藥監(jiān)局藥品評審中心（CDE）了解到，默克旗下PD-L1/TGF-β雙抗M7824獲得CDE受理。M7824兼具PD-1和TGF-β雙靶點(diǎn)，被稱為二代PD-1單抗藥物。目前已有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示該藥物較其他抗癌藥物（包括其他PD-(L)1藥物）有著巨大的優(yōu)勢，因此市場前景很被業(yè)界看好。值得一提的是，剛在我國上市的Opdivo（O藥）和Keytruda（K藥）在國內(nèi)上市一個(gè)月的銷售額就分別達(dá)到了1.9億和1.5億元，因此，療效更佳的M7824如果成功上市，必將快速成為腫瘤界的重磅藥物。

默克旗下PD-L1/TGF-β雙抗M7824獲得CDE受理

圖一截取自CDE官網(wǎng)

1. 首先，讓我們一起來看一看藥物開發(fā)人員為何開發(fā)二代PD-1

免疫檢查點(diǎn)抑制劑失效率太高！這就是的理由。

研究顯示，包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤和淋巴瘤等在內(nèi)的眾多癌癥都是通過刺激機(jī)體免疫抑制，從而逃脫免疫監(jiān)視而危害患者。

為此，免疫療法應(yīng)運(yùn)而生，免疫療法的主要原理是通過抗體結(jié)合免疫抑制分子（如大家熟知的CTLA-4和PD-(L)1）?？贵w與這些免疫抑制分子結(jié)合后可使免疫細(xì)胞重新激活，進(jìn)而進(jìn)攻癌細(xì)胞。

問題在于，雖然PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑對一些患者的腫瘤治療顯示了優(yōu)秀的療效，但仍然對很多患者無法顯示療效，失效率太高一直是讓研究人員頭疼的一件事。進(jìn)一步的研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）是導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑失效的一個(gè)重要原因。

由此，藥物開發(fā)人員嘗試在一代PD-1抑制劑的基礎(chǔ)上引入TGF-β，由此可以同時(shí)抑制PD-1和TGF-β，二代PD-1（Y-traps）也由此應(yīng)運(yùn)而生。

2. 新型雙功能免疫治療藥物Y-traps的誕生

正如上面所說，二代PD-1--Y-traps這一概念的提出，正是基于研究人員在尋找PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑失效原因的時(shí)候發(fā)現(xiàn)TGF-β在期間行駛的重要作用。

所謂Y-traps（圖二），Y代表的是Y形，該類藥物是將靶向抗體（如PD-1）融合到"traps"中，并同時(shí)基于TGF-β受體也設(shè)計(jì)了一個(gè)"traps"，由此屏蔽TGF-β的作用。

新型雙功能免疫治療藥物Y-traps

圖二新型雙功能免疫治療藥物Y-traps

Y-traps這一概念被提出之后，迅速得到了廣大藥物開發(fā)人員的認(rèn)可，相繼有CTLA-4抗體與TGFβ trap融合藥物、PD-L1抗體與TGFβ trap融合藥物被報(bào)道，并在臨床上得到了療效確認(rèn)。

3. 關(guān)于M7824

M7824是德國默克公司MERK研發(fā)的一種雙功能融合蛋白，由程序性死亡配體1（PD-L1）單克隆抗體融合人轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）受體II的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域組成。因此，該藥物可以作用TGFβ和PD-L1兩個(gè)靶點(diǎn)，大地提升藥物的有效率，并降低聯(lián)合用藥的副作用。該藥物的臨床前動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有效率高達(dá)。

在今年（2018年）召開的ASCO年會(huì)，默克公司公布的關(guān)于M7824二線治療非小細(xì)胞肺癌的I期臨床研究結(jié)果顯示，對于PD-L1≥80%的強(qiáng)陽性患者來說，M7824的客觀緩解率高達(dá)71.4%，具有巨大的治療應(yīng)用潛力。

小結(jié)

現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示了二代PD-1藥物--M7824在有效率、副作用上較原有檢查點(diǎn)抑制劑均有顯著優(yōu)勢。我國腫瘤患者基數(shù)巨大，目前，PD-1藥物Opdivo（O藥）和Keytruda（K藥）已經(jīng)在我國上市，迅速惠及到了我國很多腫瘤患者。而M7824作為PD-1加強(qiáng)版，其市場潛力巨大，可以預(yù)知，該藥物一旦在我國上市，定可迅速奪取我國腫瘤藥物市場份額。

作者簡介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動(dòng)態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。

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