研究發(fā)現(xiàn)腫瘤血管新生的新分子標(biāo)記Ap

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來源：生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所

2018-11-15

10月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports 在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周斌研究組的科研成果“Apj+ vessels drive tumor growth and represent a tractable therapeutic target”。

該研究利用在Apj-CreER和Apj-DTRGFP-Luc基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)分別建立皮下腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、基因缺陷原位腫瘤模型和化合物誘導(dǎo)腫瘤模型，追蹤Apj的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Apj可以特異性地標(biāo)記大部分的腫瘤新生血管。該研究進(jìn)一步揭示腫瘤惡性增殖與血管新生的關(guān)系，進(jìn)而加深對腫瘤疾病的認(rèn)識，同時(shí)也為靶向腫瘤新生血管的藥物研發(fā)提供更加堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

由于現(xiàn)代社會環(huán)境污染加劇，人口老齡化，社會生活壓力大等，惡性腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)出一個(gè)逐年上升的趨勢，對人類生命健康和生活幸福構(gòu)成了很大威脅，因此，對于腫瘤的預(yù)防與治療依然是近些年來醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域亟待解決的熱點(diǎn)與焦點(diǎn)課題。腫瘤血管靶向治療是近些年提出的一種新型腫瘤治療方案，指的是以腫瘤產(chǎn)生的血管系統(tǒng)作為治療靶點(diǎn)，主要包括抑制腫瘤血管新生和阻斷腫瘤血管內(nèi)血液流動兩大類，相對現(xiàn)有的腫瘤治療方法（外科療法、放療、化療等）而言，該方法具有明確的靶點(diǎn)，可以抑制腫瘤惡性增殖而不會對周圍正常組織器官產(chǎn)生傷害，比較安全可靠。

但目前即將和已經(jīng)應(yīng)用于臨床的抗腫瘤血管新生的抑制劑（比如靶向VEGF的小分子化合物、酪氨酸激酶抑制劑、MMP抑制劑等）在不同疾病與不同體質(zhì)的患者中仍有一定的治療風(fēng)險(xiǎn)(比如腎衰竭、高血壓和血栓等)，因此，繼續(xù)尋找和研發(fā)特異性靶向腫瘤新生血管的藥物具有重要意義。

在該項(xiàng)研究中，研究人員構(gòu)建了特異性靶向新生血管受體的工具小鼠Apj-CreER和Apj-DTRGFP-Luc，然后在成體Apj-CreER；Rosa-GFP小鼠體內(nèi)構(gòu)建皮下腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、基因缺陷原位腫瘤模型和化合物誘導(dǎo)腫瘤模型，并在特定時(shí)間點(diǎn)灌胃他莫昔芬，利用遺傳譜系示蹤技術(shù)追蹤Apj的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Apj可以特異性地標(biāo)記大部分的腫瘤新生血管而不標(biāo)記其他健康成體器官中的血管。

接著研究人員利用一系列體外實(shí)驗(yàn)和Apj-CreER；Rosa-GFP；Flk1 fl/fl小鼠發(fā)現(xiàn)Apj在腫瘤血管中上調(diào)主要受到缺氧因子的誘導(dǎo)和VEGF信號通路調(diào)控。然后研究人員在建立皮下腫瘤移植模型之后，利用三種方法（對Apj-CreER；Rosa-GFP/DTA小鼠灌胃他莫昔芬誘導(dǎo)“死亡基因”表達(dá)；Apj-DTRGFP-Luc小鼠注射DT；Apj受體抑制劑）特異性地抑制或清除Apj陽性的細(xì)胞，一定時(shí)間后收集腫瘤和各器官，發(fā)現(xiàn)可以顯著抑制血管新生和腫瘤增殖。該工作進(jìn)一步揭示了腫瘤血管新生和惡性增殖的關(guān)系，為腫瘤疾病治療等提供了一個(gè)新的研究靶點(diǎn)。

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