肥胖是僅次于吸煙的二號(hào)致癌危險(xiǎn)因素。但癌癥醫(yī)生注意到一些令人吃驚的事情：和其他患者相比，超重病人有時(shí)對(duì)利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的強(qiáng)效藥物的反應(yīng)更好。如今，追蹤肥胖對(duì)癌癥復(fù)雜效應(yīng)的研究人員找到了一種可能的解釋?zhuān)悍逝至蠲庖呦到y(tǒng)變?nèi)醪⑶易屗幬锇邢虻南嗤肿幼兊脧?qiáng)大，以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。
美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校癌癥免疫學(xué)家William Murphy和該校腫瘤學(xué)家Arta Monjazeb主導(dǎo)了這項(xiàng)研究，并在日前出版的《自然—醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)告了最新發(fā)現(xiàn)。Murphy認(rèn)為，該發(fā)現(xiàn)或指明了讓藥物在所有癌癥患者中更加有效的方法。
被稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制劑的藥物通過(guò)阻止PD-1的激活發(fā)揮作用。PD-1是位于被稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞的免疫“哨兵”表面的蛋白質(zhì)。身體會(huì)自然觸發(fā)PD-1，以抑制免疫反應(yīng)，但腫瘤也能刺激PD-1保護(hù)自己。消除這種分子“制動(dòng)器”使得T細(xì)胞得以攻擊癌癥細(xì)胞。PD-1抑制劑可使無(wú)法治愈的腫瘤在黑素瘤、肺癌和其他癌癥患者體內(nèi)消失。
但僅有少量患者對(duì)這種藥物有反應(yīng)。今年年初，一項(xiàng)發(fā)表于《柳葉刀—腫瘤學(xué)》的研究證實(shí)，產(chǎn)生反應(yīng)者包括那些超重的人。得克薩斯州休斯敦市安德森癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)，在服用PD-1抑制劑的330名晚期黑素瘤患者中，平均而言，男性和超重患者存活的時(shí)間更長(zhǎng)。他們能生存近27個(gè)月，而擁有正常身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的患者僅能生存14個(gè)月。
如今，Murphy團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中證實(shí)了這一臨床觀察，并且闡明了可能的原因。在證實(shí)腫瘤在肥胖小鼠中生長(zhǎng)得更快后，該團(tuán)隊(duì)研究了超重小鼠、猴子和人類(lèi)體內(nèi)的T細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞便是免疫學(xué)家所謂的“疲憊”細(xì)胞。它們擴(kuò)散得很慢，并且停止產(chǎn)生刺激其他免疫系統(tǒng)“助手”的分泌性蛋白。它們還表現(xiàn)出多于正常水平的PD-1，意味著癌癥細(xì)胞能更加簡(jiǎn)單地抑制它們并且毫無(wú)阻攔地生長(zhǎng)。
Murphy團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素——瘦素是導(dǎo)致PD-1過(guò)量的一個(gè)因素。超重的動(dòng)物和人類(lèi)會(huì)產(chǎn)生高水平的瘦素，而瘦素會(huì)向大腦發(fā)送它們已經(jīng)吃得夠多的信號(hào)。但瘦素也會(huì)影響免疫系統(tǒng)。研究人員懷疑，其觸發(fā)了T細(xì)胞上PD-1的信號(hào)通路。
PD-1過(guò)量還擁有一種詭異的好處：在超重小鼠中，它使T細(xì)胞對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生異常反應(yīng)。一旦藥物釋放了這種“制動(dòng)器”，T細(xì)胞會(huì)迅速恢復(fù)行動(dòng)。得到超重動(dòng)物組織中富含的葡萄糖和其他物質(zhì)的滋養(yǎng)，使它們?cè)谝种颇[瘤方面表得更好。
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