改善遺傳病反義藥物可減少心血管病人"致病"脂蛋白

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來源：新浪醫(yī)藥

2018-11-13

??Ionis制藥公司與旗下公司Akcea Therapeutics近日在美國芝加哥舉行的美國心臟學(xué)會（AHA）科學(xué)會議上公布了反義藥物AKCEA-APO(a)-LRx治療罹患心血管疾?。–VD）且伴有水平升高的脂蛋白(a)[Lp(a)]患者的II期臨床研究的積極數(shù)據(jù)。

Ionis制藥公司與旗下公司Akcea Therapeutics近日在美國芝加哥舉行的美國心臟學(xué)會（AHA）科學(xué)會議上公布了反義藥物AKCEA-APO(a)-LRx治療罹患心血管疾?。–VD）且伴有水平升高的脂蛋白(a)[Lp(a)]患者的II期臨床研究的積極數(shù)據(jù)。

該研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量范圍研究，共入組了286例已確診CVD和高水平Lp(a)的患者（基線平均值約為100mg/dL[250nmol/L]-超過正常上限值3倍），旨在評估AKCEA-APO(a)-LRx的安全性和耐受性，并確定用于III期心血管結(jié)局研究的合適劑量。該研究共有5個隊列：20mg（每4周一次）、40mg（每4周一次）、60mg（每4周一次）、20mg（每2周一次）、20mg（每周一次）。主要療效終點是在主要分析時間點（6個月）與安慰劑相比Lp(a)與基線的百分比變化，次要終點為LDL-C、apoB、OxPL-apoB、OxPL-apo(a)的平均百分比變化，以及達(dá)到預(yù)定義閾值（＜125nmol/L[＜50mg/dL]或＜75nmol/L[＜30mg/dL]）的患者數(shù)。所有患者治療至少6個月，一些患者治療長達(dá)一年。

研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，AKCEA-APO(a)-LRx治療組LP(a)水平相對基線實現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著和劑量依賴性降低：

1）20mg（每周一次）隊列和60mg（每4周一次）隊列分別有98%和81%的患者LP(a)水平實現(xiàn)臨床上顯著降低，低于CVD事件的推薦風(fēng)險閾值（＜50mg/dL）；

2）AKCEA-APO(a)-LRx治療與LDL-C、apoB、OxPL apoB、OxPL apo（A）的降低有關(guān)；

3）大多數(shù)不良事件輕微，最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)（ISR），發(fā)生在26%的患者中，大多數(shù)輕度，1例患者因ISR中斷治療；

4）沒有發(fā)生與血小板計數(shù)、肝功能、腎功能相關(guān)的安全事件；

5）研究中，沒有患者經(jīng)歷已確認(rèn)的血小板計數(shù)低于100000/mm3。血小板水平低于正常值（140000/mm3）的發(fā)生率在主動治療組（10.5%）和安慰劑組（14.9%）具有可比性；

（6）大約90%的患者完成了治療，主動治療組停藥率（12.1%）與安慰劑組（14.9%）相當(dāng)。

Akcea公司首席醫(yī)療官Louis O’Dea博士表示，“這些數(shù)據(jù)表明，AKCEA-APO(a)-LRx在因升高的Lp(a)水平而存在心血管疾病的患者中，顯著降低了其Lp(a)水平。這是第一種也是唯一一種顯示出使Lp(a)水平在臨床上顯著降低的藥物，并且在這種遺傳病的患者中具有良好的安全性和耐受性。這是一個特別重要的進(jìn)展，因為升高的Lp(a)可早在患者30-40歲時就可能引起心臟事件。我們正在積極地與諾華公司合作，為與FDA的II期研究結(jié)束會議做準(zhǔn)備。我們期待著把這一重要的開發(fā)項目推進(jìn)至III期階段。”

Ionis首席運(yùn)營官Brett Monia博士表示，“這項II期研究是迄今為止評估Ionis公司LICA技術(shù)平臺的規(guī)模和最長時間的研究。我們對Lp(a)水平的大幅降低及良好的安全性和耐受性感到鼓舞。因為Lp(a)不易被小分子或抗體藥物靶向，所以抑制載脂蛋白(a)[Apo(a)]是體現(xiàn)反義技術(shù)如何在其他治療方法尚未證明有效的疾病領(lǐng)域產(chǎn)生積極作用的一個很好例子。我們期待著進(jìn)一步評估LICA平臺和在研的13個藥物項目。”

Lp(a)由結(jié)合LDL-C的apo(a)組成并含有氧化磷脂，從而產(chǎn)生一種可導(dǎo)致動脈粥樣化的、促炎性、形成血栓的脂蛋白。Lp(a)升高被公認(rèn)為是導(dǎo)致CVD的一個獨(dú)立、遺傳風(fēng)險因素，約占該群體的20%-30%。Lp(a)水平在出生時就已確定，因此生活方式的改變（包括飲食和運(yùn)動）不會影響Lp(a)的水平，也不能夠利用現(xiàn)有降膽固醇療法進(jìn)行治療控制。據(jù)估計，大約有800-1000萬例可治療的患者存在CVD和水平升高的LP(a)。

AKCEA-APO(a)-LRx是一種反義藥物，采用了Ionis公司先進(jìn)的配體結(jié)合反義（LICA）技術(shù)，可抑制載脂蛋白(a)[Apo(a)]的產(chǎn)生，從而降低Lp(a)的水平。采用LICA技術(shù)開發(fā)的新藥能以更低的劑量和更低的給藥頻率治療，對8種處于臨床開發(fā)的LICA藥物（包括Akcea的3種）開展的每一個單獨(dú)的I期研究結(jié)果表明，與非LICA藥物相比，LICA藥物在劑量低30倍的情況下可產(chǎn)生一致的靶標(biāo)降低，并具有良好的安全性和耐受性。

AKCEA-APO(a)-LRx是Akcea與諾華戰(zhàn)略合作的一部分。如果諾華在FDA的II期研究結(jié)束會議后行駛許可權(quán)，Akcea將獲得一筆1.5億美元的里程碑金，其中50%將支付給Ionis。在行駛許可權(quán)后，諾華將負(fù)責(zé)進(jìn)一步的開發(fā)事宜，包括計劃中的全球III期心血管結(jié)局研究和監(jiān)管批準(zhǔn)之后的全球商業(yè)化活動。作為合作的一部分，Akcea有權(quán)根據(jù)雙方商定的條款和條件，在選定的市場共同商業(yè)化AKCEA-APO(a)-LRx。（

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