伊馬替尼雖然能抑制腫瘤細(xì)胞的活性，但是響應(yīng)時(shí)間較短，且部分患者會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥性。伊馬替尼的耐藥性有二種不同的機(jī)理解釋。一是結(jié)合位點(diǎn)上的突變,這些突變減弱了對(duì)配體的相互作用；二是伊馬替尼對(duì)特定位點(diǎn)結(jié)合模型的突變，這些突變減弱了伊馬替尼對(duì)酶的親合力。針對(duì)其耐藥性的特點(diǎn)，研究人員又繼續(xù)優(yōu)化新的分子，研發(fā)更加優(yōu)異的藥物。
按照基于結(jié)構(gòu)的藥物合理化設(shè)計(jì)理論和伊馬替尼結(jié)合Abl激酶的X射線晶體結(jié)構(gòu)衍射圖的分析，研究人員首先探索了用脲官能團(tuán)替換酰胺基團(tuán)，用不同的取代芳香基團(tuán)替代**，通過(guò)活性測(cè)試可以看出，苯環(huán)上的取代基對(duì)活性影響非常大。從化合物11-15可以看出，苯環(huán)3位引入小取代基，可以增加活性，取代基變大活性會(huì)下降，特別是化合物14，當(dāng)在苯環(huán)3位變?yōu)?位時(shí)，活性大大下降。基于這些活性數(shù)據(jù)分析，研究人員繼續(xù)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，保持酰胺鍵不變，添加替代甲基哌嗪的取代基，通過(guò)這種設(shè)計(jì)理念，得到了化合物16，即尼洛替尼的發(fā)現(xiàn)。
百時(shí)美施貴寶針對(duì)Lck激酶的廣泛篩選，得到了2-氨基噻唑的苗頭化合物，繼續(xù)通過(guò)大量的分子合成和活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)化合物5a和5b，活性具有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)合成了多個(gè)氨基甲酸酯類、脲類、酰胺類化合物，發(fā)現(xiàn)多個(gè)活性優(yōu)秀的化合物。通過(guò)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，2,4,6-三取代更加偏好小基團(tuán)，如甲基或氯等，通過(guò)比對(duì)發(fā)現(xiàn)環(huán)丙甲酰胺連接到4位無(wú)取代的噻唑環(huán)，5位連接酰胺鍵時(shí)活性很好，但是同時(shí)酰胺鍵連接苯環(huán)時(shí)，2位甲基的替換或修飾會(huì)導(dǎo)致活性的下降，如此得到了先導(dǎo)化合物23。
自FDA批準(zhǔn)伊馬替尼用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病以來(lái)，已有多種激酶抑制劑用于治療不同的惡性腫瘤，目前任有幾種正在進(jìn)行臨床評(píng)估。基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法在激酶抑制藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中和選擇性優(yōu)化中起著非常重要的作用。
在最初的激酶藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中，先導(dǎo)化合物通常是通過(guò)高通量篩選或使用虛擬篩選產(chǎn)生的。X射線晶體結(jié)構(gòu)的可用性導(dǎo)致了基于結(jié)構(gòu)/片段的研究方法廣泛應(yīng)用于先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的過(guò)程。在激酶抑制劑設(shè)計(jì)中，選擇性是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的繼續(xù)深入，未來(lái)希望可以發(fā)現(xiàn)更高的特異性和更低的**的激酶抑制劑類藥物。
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