自然子刊: “合成致死”新靶點(diǎn)有望治療罕見癌癥

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來(lái)源：藥明康德

2018-11-09

近日，美國(guó)丹娜法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人員在滑膜肉瘤和惡性橫紋肌樣瘤這兩種難以治療的罕見癌癥中發(fā)現(xiàn)了共同的分子機(jī)制，它們都依賴于ncBAF這種“分子機(jī)器”，它是由幾種獨(dú)特的蛋白質(zhì)亞基組成的復(fù)合物，在調(diào)節(jié)基因活性方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用。如果破壞ncBAF成分，就能抑制癌細(xì)胞系的增殖。這個(gè)發(fā)現(xiàn)有望為靶向藥物治療提供途徑。論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Cell Biology》上。

滑膜肉瘤是一種罕見的軟組織癌，通常發(fā)于年輕人，其特征是X染色體和18號(hào)染色體易位，目前其細(xì)胞起源仍然未知。惡性橫紋肌樣瘤也是種罕見癌癥，但非常具有侵襲性，通常發(fā)作于2歲以下的兒童，可以影響患者的大腦、腎臟和其他器官。

丹娜法伯研究所的Cigall Kadoch博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，有一種特殊的“分子機(jī)器”可能含有治療這兩種癌癥的潛在藥物靶點(diǎn)。這些“分子機(jī)器”是一類染色質(zhì)重塑復(fù)合物（chromatin remodeling complexes），它們由許多蛋白質(zhì)亞基組成，能重塑細(xì)胞中DNA的包裝方式，籍此協(xié)助調(diào)節(jié)哪些基因被打開和關(guān)閉，猶如基因的“交通管制系統(tǒng)”。

Kadoch博士的課題組主要專注于一類被稱為“SWI/SNF家族”的染色質(zhì)重塑復(fù)合物。該家族包含三種復(fù)合物類型：cBAF，PBAF和ncBAF。不久前，Kadoch研究組首次報(bào)告了這些復(fù)合物的組裝順序和模塊化組織結(jié)構(gòu)。這些染色質(zhì)重塑復(fù)合物能移動(dòng)到細(xì)胞內(nèi)基因組的不同位置，并調(diào)節(jié)哪些基因被開啟，以及在何時(shí)被開啟，來(lái)產(chǎn)生細(xì)胞在不同時(shí)間所需的蛋白質(zhì)。

在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)ncBAF復(fù)合物與其它兩種復(fù)合物（cBAF和PBAF）有多項(xiàng)不同，包括它在基因組上的作用，包含有獨(dú)特的亞基（BRD9和GLTSCR1），并且ncBAF缺少在其它復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)的亞基。最有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)滑膜肉瘤和惡性橫紋肌樣瘤尤其需要ncBAF功能來(lái)維持其細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)。由于這些癌癥在cBAF復(fù)合體上出現(xiàn)的基因突變擾亂的cBAF的功能，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)對(duì)ncBAF產(chǎn)生依賴性，因此ncBAF被研究者稱為“合成致死靶點(diǎn)”，破壞ncBAF能夠殺傷這些腫瘤，而正常細(xì)胞因?yàn)閏BAF復(fù)合體功能正常而不會(huì)受到影響。

令人激動(dòng)的是，目前已有手段可以破壞ncBAF的功能。Kadoch課題組對(duì)ncBAF復(fù)合物的BRD9亞基尤其感興趣，因?yàn)楝F(xiàn)有小分子探針可以阻斷BRD9活性。同時(shí)，還有種被稱為“蛋白質(zhì)降解劑（protein degraders）”的在研化合物有潛力消除細(xì)胞中的BRD9。它們需要在進(jìn)一步的臨床研究中進(jìn)行評(píng)估。

Cigall Kadoch博士評(píng)價(jià)說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)確定了新的癌癥特異性靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)也可以擴(kuò)展到其他癌癥類型。” 據(jù)估計(jì)，有20％的人類癌癥都與編碼染色質(zhì)重塑復(fù)合物亞基的基因突變有關(guān)，這些突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和腫瘤發(fā)展。因此，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能還具有更廣闊的應(yīng)用。

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