溶瘤病毒—國內(nèi)外各大企業(yè)如何捕捉下一個免疫療法浪潮（上）

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作者：藥行來源：CPhI制藥在線

2018-11-09

溶瘤病毒可選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，將"冷"腫瘤變"熱"，增強腫瘤微環(huán)境的免疫原性，提高免疫反應(yīng)，有望成為PD-1等免疫檢查點抑制劑的有效組合方案。

腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用正在變得越來越明確，免疫檢查點抑制劑等腫瘤免疫療法的臨床療效已得到驗證，但是總體來說，腫瘤響應(yīng)率不高。腫瘤免疫領(lǐng)域急需新的突破。溶瘤病毒可選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，將"冷"腫瘤變"熱"，增強腫瘤微環(huán)境的免疫原性，提高免疫反應(yīng)，有望成為PD-1等免疫檢查點抑制劑的有效組合方案。

1. 什么是溶瘤病毒

溶瘤病毒是一類天然地或經(jīng)過基因編輯后能特異性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的病毒。溶瘤病毒選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制增殖，通過細(xì)胞凋亡、自吞噬細(xì)胞死亡等多種途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。死亡的腫瘤細(xì)胞釋放出抗原，引發(fā)天然和獲得性免疫反應(yīng)，增強全身性抗腫瘤效應(yīng)。

2. 組成和分類

大多數(shù)溶瘤病毒由三個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素組成：基因組，由單鏈或雙鏈RNA或DNA組成; 衣殼，是圍繞遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼; 有一些病毒還有脂質(zhì)包膜（通常來自宿主質(zhì)膜）包圍衣殼，可促進病毒與宿主細(xì)胞膜的附著，從而促進病毒進入細(xì)胞。

根據(jù)基因組遺傳物質(zhì)的不同，溶瘤病毒可分為DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒的優(yōu)勢在于其表達(dá)高保真DNA聚合酶，能確保病毒基因組完整而有效地復(fù)制；且基因組可編輯性強，可以編輯攜帶大量基因，增強治療活性和免疫應(yīng)答性。RNA病毒體積小，利于穿過血腦屏障，可提高顱內(nèi)腫瘤應(yīng)答率；雖然小基因組限制了RNA病毒的轉(zhuǎn)基因編碼能力，但由于人類對RNA病毒的預(yù)先存在免疫力較低，因此RNA病毒適于全身給藥方式。

3. 溶瘤病毒如何能選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制？

溶瘤病毒能選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制是其作為癌癥免疫療法的重要基礎(chǔ)。雖然一些病毒天然具有腫瘤靶向性，但大部分需要通過基因改造增強其對腫瘤細(xì)胞特異性受體（或在某些腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的受體）的親和力。溶瘤病毒能選擇性感染腫瘤細(xì)胞的一個主要原因是腫瘤細(xì)胞的功能紊亂和信號異常。在正常組織細(xì)胞中，干擾素和干擾素相關(guān)因子的產(chǎn)生可限制病毒復(fù)制并提高其清除率；而在癌細(xì)胞中，信號通路的異常激活以及存在的大量可供病毒基因組復(fù)制的核苷酸為病毒增殖提供了優(yōu)勢。此外，癌細(xì)胞中的信號異常（如PKR）還能阻止癌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致病毒有充足的時間復(fù)制和溶解腫瘤。

4. 相較于其他免疫療法，溶瘤病毒的優(yōu)勢

♦ 可選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，將"冷"腫瘤變"熱"，增強腫瘤微環(huán)境的免疫原性，引發(fā)廣泛地腫瘤免疫反應(yīng)

♦ 多途徑的殺傷機制，作用于腫瘤免疫的多個環(huán)節(jié)，具有廣譜抗腫瘤性

♦ 安全性高、毒副作用小，有利于與其他免疫療法及其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥

♦ 相較于CAR-T等細(xì)胞免疫療法，生產(chǎn)成本低，治療費用少

5. 批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒

目前批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒產(chǎn)品銷量平平，一方面是由于給藥途徑僅限于瘤內(nèi)注射，更為主要的原因則是則是單藥治療應(yīng)答率有限，獲批適應(yīng)癥主要為黑色素瘤，而在該領(lǐng)域與PD-1抑制劑比較無競爭優(yōu)勢。

已獲批上市的溶瘤病毒

6. 國際研究進展及國際制藥巨頭在溶瘤病毒領(lǐng)域的布局

目前處于臨床III期研究階段的產(chǎn)品有ProstAtak（Advantagene）、CG0070（Cold Genesys）、Pexa-vac（Jennerex Biotherapeutics）和Reolysin（Oncolytics Biotech）。

國際臨床在研溶瘤病毒產(chǎn)品

國際巨頭通過lincense in或收購等方式紛紛布局溶瘤病毒產(chǎn)品，期望其與PD-1等免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合使用能在癌癥免疫療法中獲得新的突破。

2011年，安進以4.25億美元首付款，5.75億美元里程碑金的價格收購BioVex，獲得T-vex，使其成為第一個在美國上市的溶瘤病毒。

2015年，阿斯利康與Omnis達(dá)成許可協(xié)議，允許其免疫治療組合中的關(guān)鍵藥物與Omnis的主要產(chǎn)品VSV結(jié)合使用并開發(fā)。

2016年，BMS以0.5億美元首付款，高達(dá)8.86億美元里程碑金的價格獲得Psioxus Therapeutics產(chǎn)品NG-348的全球商業(yè)許可權(quán)，目前NG-348與Opdivo聯(lián)用I期臨床實驗正在進行中。

2018年的溶瘤病毒交易更是頻繁，Merck收購Viralytics獲得產(chǎn)品Cavatak，亦希望能與Keytruda聯(lián)用；強生收購BeneVir，獲得T-Stealth™溶瘤病毒平臺；勃林格殷格翰在與ViraTherapeutics合作兩年后以2.1億歐元將其收購，獲得核心產(chǎn)品VSV-GP。

國際制藥巨頭關(guān)于溶瘤病毒產(chǎn)品交易情況