禮來終止BACE抑制劑試驗(yàn) 阿爾茨海默病研發(fā)叕陷困局

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作者：范東東、Kerr 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-11-08

近兩年，禮來在阿爾茨海默氏癥（AD）后期藥物開發(fā)工作中經(jīng)歷了一系列的挫折，包括semagacestat、solanezumab以及l(fā)anabecestat的失敗。如果該領(lǐng)域看起來沒有合理的機(jī)會(huì)繼續(xù)取得進(jìn)展的話，禮來似乎已經(jīng)表明，該公司現(xiàn)在已準(zhǔn)備好提前退出BACE抑制劑的研發(fā)。

日前，禮來公司終止了一項(xiàng)正在進(jìn)行阿爾茨海默治療的BACE抑制劑臨床研究，該研究將BACE抑制劑與能夠和大腦淀粉樣沉積物結(jié)合的單克隆抗體聯(lián)用，評(píng)估治療效果。禮來沒有公布具體細(xì)節(jié)，僅指出藥物為LY3202626（BACE IV），單克隆抗體藥物為LY3002813（N3pG mAb）。禮來研發(fā)交流顧問Nicole Hebert通過電子郵件表示，上述藥物組合被列入TRAILBLAZER-ALZ研究中的一部分，該研究還評(píng)估了單獨(dú)使用N3pG治療阿爾茨海默病的效果。

LY3202626是一種針對(duì)BACE1的有效小分子抑制劑。BACE1是一種β-分泌酶，其切割A(yù)PP蛋白以釋放C99片段，C99隨后被γ-分泌酶切割期間產(chǎn)生各種Aβ肽。BACE抑制的基本原理是它代表了淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)的上游干擾。這種治療方法被設(shè)想為長期維持療法，在初始一輪免疫療法后限制Aβ產(chǎn)生，去除現(xiàn)有的淀粉樣沉積物。

LY3002813是從小鼠mE8-IgG2a開發(fā)的人源化IgG1單克隆抗體。該抗體識(shí)別Aβ（p3-42），一種在淀粉樣斑塊中聚集的焦谷氨酸形式的Aβ。治療開發(fā)中的大多數(shù)Aβ抗體結(jié)合各種可溶性或不溶性物質(zhì)，但對(duì)沉積的淀粉樣斑塊具有低親和力。LY3002813靶向沉積的斑塊本身，清除腦中現(xiàn)有的淀粉樣蛋白負(fù)荷，而不僅僅是防止新斑塊的沉積或現(xiàn)有斑塊的生長。一些先前的斑塊結(jié)合抗體已被遺棄，因?yàn)樗鼈冊(cè)诖竽X中引起微出血。據(jù)報(bào)道，mE8抗體可清除小鼠斑塊而不會(huì)引起微出血。

Hebert表示，“此次禮來公司決定放棄該BACE抑制劑的研發(fā)是基于幾個(gè)因素，包括禮來和其他公司在BACE抑制劑研發(fā)過程中獲得的全部安全性和有效性數(shù)據(jù)。在這樣的背景下，將BACE IV納入本研究以來，潛在的風(fēng)險(xiǎn)/收益已經(jīng)發(fā)生變化。雖然我們將繼續(xù)進(jìn)行N3pG作為單藥治療與安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，但遺憾的是，這種BACE IV的聯(lián)合使用給藥方案不適用于患者。”

阿爾茨海默病和其他形式的癡呆已成為一個(gè)日益增長的醫(yī)療保健問題。在美國，阿爾茨海默病是第6大死因，也是65歲以上人群死亡的第5大死因。預(yù)計(jì)到2050年，全球患者人數(shù)將達(dá)到1.135億。該領(lǐng)域是市場(chǎng)、最缺乏有效療法的嚴(yán)重疾病，也是給患者和看護(hù)者帶來的沉重壓力成為社會(huì)負(fù)擔(dān)最重的疾病之一。淀粉樣蛋白β多肽（Aβ）是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的罪魁禍?zhǔn)祝渥钄嗌窠?jīng)元之間的傳遞，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

BACE1（一種分泌酶）是參與生成Aβ的關(guān)鍵酶，該β多肽沉積于阿爾茨海默氏病相關(guān)的胞外淀粉樣斑塊中。但幾種清除粉狀蛋白的藥物（BACE抑制劑）都未能在臨床試驗(yàn)中顯示出任何療效。尤其是禮來的solanezumab（一種單克隆抗體，結(jié)合淀粉樣蛋白-β肽），可以說是竭盡全力，在失敗兩個(gè)三期臨床后又開始了第三個(gè)針對(duì)最可能觀測(cè)到療效的中重度、β淀粉樣蛋白異?；颊?，并在試驗(yàn)中間改變臨床終點(diǎn)，但依然沒有擺脫失敗命運(yùn)。

但禮來并不是唯一一個(gè)在BACE領(lǐng)域或阿爾茨海默氏癥的研發(fā)中遇到挫折的藥企。默沙東公司的BACE1抑制劑verubecestat獲得了負(fù)面的中期評(píng)估報(bào)告，導(dǎo)致該公司最終直接終止了該藥物的3期臨床研究。強(qiáng)生在今年5月也宣布終止了BACE抑制劑atabecestat的II/III期研究，原因是觀察到了該藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝酶升高，藥物本身的風(fēng)險(xiǎn)/收益不理想。

事實(shí)上，BACE和Aβ這兩個(gè)靶點(diǎn)都是阿爾海默病研發(fā)失敗的重災(zāi)區(qū)，也使得業(yè)內(nèi)對(duì)該假說產(chǎn)生了質(zhì)疑。幾種BACE抑制劑的中期和晚期失敗與阿爾茨海默氏癥領(lǐng)域的趨勢(shì)相呼應(yīng)，其中表現(xiàn)出早期承諾的藥物最終在第3階段崩潰。不過，百健和衛(wèi)材的抗Aβ原纖維抗體BAN2401藥物2期臨床試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)又給該領(lǐng)域的研究人員帶來了信心。兩家公司共同發(fā)布聲明，BAN2401可能會(huì)減緩阿爾茨海默癥患者認(rèn)知能力下降的速度，并逆轉(zhuǎn)大腦蛋白質(zhì)的形成導(dǎo)致的神經(jīng)退行性變化。

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