帕金森治療新策略，有望2022年臨床試驗

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來源：生物探索

2018-11-08

帕金森作為全球第二大常見的神經(jīng)衰退性疾病，影響著約2%的60歲以上人群。這一疾病的特征是大腦黑質(zhì)區(qū)域中多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡、慢性神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙以及由α-突觸核蛋白錯誤折疊形成的路易小體的過度累積。

發(fā)表于《Science Translational Medicine》期刊的這一最新研究由昆士蘭大學的科學家們完成。他們以PD小鼠為模型證實，α-突觸核蛋白累積會促進大腦小膠質(zhì)細胞發(fā)生炎癥反應。而口服抗炎藥可以改善小鼠的運動機能，減緩神經(jīng)炎癥、損傷以及α-突觸核蛋白累積。

免疫系統(tǒng)過度活躍

雖然目前的治療方案可以改變患者的癥狀，但是并沒有解決疾病本身。“PD的現(xiàn)有療法，包括左旋多巴制劑和深部腦刺激，可以控制癥狀，但是對病理卻幾乎沒有影響。” 團隊負責人、Trent Woodruff副教授表示道。

在帕金森早期，患者的大腦中小膠質(zhì)細胞中會發(fā)生慢性炎癥。在最新研究中，Trent Woodruff團隊發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎性小體在患者大腦中表達上調(diào)，特別是多巴胺能細胞喪失部位。慢性NLRP3激活可能是驅(qū)動PD病理學和多巴胺能神經(jīng)變性的關鍵機制。

小分子抑制劑

不同于傳統(tǒng)的治療策略，即阻止有毒蛋白的累積，Trent Woodruff團隊試圖采用一種替代療法——專注于大腦中的小膠質(zhì)細胞（負責清除大腦中的有毒蛋白）。對于帕金森這類神經(jīng)性疾病而言，免疫系統(tǒng)可能會過度活躍，進而引發(fā)炎癥和大腦損傷。

研究人員選擇了小分子抑制劑MCC950（最初稱為CP-465773，一種含磺酰脲的化合物，是IL-1β翻譯后修飾過程的抑制劑），用于檢測阻斷NLRP3活化的效果。他們以小鼠為模型證實，每天口服一次MCC950可以阻斷大腦中小膠質(zhì)細胞炎癥小體NLRP3的激活，阻止腦細胞的損失，從而顯著改善運動功能。

“MCC950可以阻斷NLRP3激活，能夠有效‘冷卻大腦’，降低小膠質(zhì)細胞炎癥活動，讓神經(jīng)元正常運作。我們的研究結(jié)果表明，NLRP3炎癥小體在在嚙齒動物的PD樣病理學中發(fā)揮關鍵作用，有望作為一種可行的治療靶點，可減輕神經(jīng)**α-突觸核蛋白累積和多巴胺能神經(jīng)元損傷。”研究人員解釋道。

他們計劃改良這一候選藥物，并希望在2020年開展臨床試驗。“MCC950對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制NLRP3的效力和特異性，結(jié)合其長期給藥后的神經(jīng)保護功效和安全性，使其成為潛在的候選藥物。” Trent Woodruff解釋道。

參考資料：

Parkinson’s Disease Drug That Cools “Brains on Fire” Could Enter Human Trials in 2020

Inflammasome inhibition prevents α-synuclein pathology and dopaminergic neurodegeneration in mice

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