日前，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表了一篇對(duì)于新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)有潛在重大意義的文章。來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院等科研機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種藥物分子的衍生物有望用來(lái)開發(fā)新藥，針對(duì)那些原本認(rèn)為“無(wú)可成藥性”的蛋白靶點(diǎn)。
這種藥物叫做沙利度胺，俗稱“反應(yīng)停”。熟悉醫(yī)學(xué)史的朋友們不會(huì)忘記，它曾經(jīng)是一款不折不扣的“毒 藥”。
反應(yīng)停事件
1957年，沙利度胺作為一款新藥，在歐洲獲批上市。在先前的研究里，人們發(fā)現(xiàn)它能夠很好地治療孕婦的早期孕吐反應(yīng)，“反應(yīng)停”也因此得名。當(dāng)時(shí)的人們認(rèn)為它效果明顯，而且沒(méi)有啥副作用，堪稱是“孕婦的理想選擇”。
然而這款明星藥物在申請(qǐng)美國(guó)上市時(shí)，卻遭到了意外的拒絕。當(dāng)時(shí)美國(guó)FDA的一名藥品審查員認(rèn)為沙利度胺在動(dòng)物體內(nèi)的活性與人體內(nèi)的活性有極大差異，因此動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里的安全性數(shù)據(jù)不作數(shù)。經(jīng)過(guò)評(píng)估，這款新藥沒(méi)能在美國(guó)上市。
歷史很快就證明了這位審查員的偉大。沙利度胺上市后沒(méi)幾年，一些醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)歐洲的胎兒畸形率有顯著上升。分析研究之后，人們將根源指向了“反應(yīng)停”。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物里，這種藥物會(huì)引起胎兒畸形。1961年，大量藥企緊急撤回了市場(chǎng)上的沙利度胺，避免影響的進(jìn)一步擴(kuò)大。
但畢竟，4年的時(shí)間足以造成傷害。據(jù)估計(jì)，10000多名新生兒在沙利度胺的作用下出現(xiàn)畸形。更有大量畸形胎兒死于母親的腹中。
毒 藥變良藥
客觀講，沙利度胺也并非一無(wú)是處。在控制風(fēng)險(xiǎn)的前提下，這種藥物也能治療癌癥。2006年，美國(guó)FDA也批準(zhǔn)它與地塞米松聯(lián)用，治療多發(fā)性骨髓瘤。這是一種嚴(yán)重的血液癌癥。
為啥它能治療癌癥呢？直到2014年，科學(xué)家們才知道它的作用機(jī)理。一般來(lái)說(shuō)，小分子藥物的作用方式是結(jié)合致病蛋白的關(guān)鍵區(qū)域，讓它們失去活性。但沙利度胺的作用機(jī)理則截然不同。它能讓兩個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子Ikaros和Aiolos通過(guò)泛素化途徑降解，從而控制癌癥。
這個(gè)發(fā)現(xiàn)在新藥研發(fā)領(lǐng)域可謂是一個(gè)重磅新聞。這有兩個(gè)原因：首先，轉(zhuǎn)錄因子是控制許多基因活動(dòng)的開關(guān)，對(duì)于疾病的重要性不言而喻。其次，轉(zhuǎn)錄因子本身缺乏明顯的活性位點(diǎn)，是一類很難通過(guò)小分子藥物去針對(duì)的蛋白。也正是因?yàn)槿绱?，過(guò)去極少有能抑制轉(zhuǎn)錄因子活性的新藥問(wèn)世。
沙利度胺作用機(jī)理的揭示，則打開了新世界的大門。
全新的作用機(jī)制
最近，通過(guò)降解目標(biāo)蛋白解決“無(wú)可成藥性”的技術(shù)是醫(yī)藥行業(yè)的熱門。不久前，一家名為Arvinas的新銳公司就憑這一技術(shù)，在納斯達(dá)克市場(chǎng)順利上市。沙利度胺既然能降解轉(zhuǎn)錄因子，那自然也受到了人們的關(guān)注。
首先，科學(xué)家們揭示了它的具體分子機(jī)制。原來(lái)，能被降解的Ikaros和Aiolos上，都有一個(gè)C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域。沙利度胺及其衍生物能通過(guò)這個(gè)結(jié)構(gòu)域，讓目標(biāo)蛋白與CRL4-CRBN E3泛素酶結(jié)合，最終被降解。
那么問(wèn)題來(lái)了。在人類的基因組里，不少帶有C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白可能是轉(zhuǎn)錄因子。它們也能被同樣的機(jī)制所降解嗎？如果可以，我們又怎么確認(rèn)每一種藥物都只能降解特定的轉(zhuǎn)錄因子，而不會(huì)意外降解其他蛋白，引起副作用呢？
這正是本篇《科學(xué)》論文想要回答的問(wèn)題。
解決“無(wú)可成藥性”
在研究中，科學(xué)家們做了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)。他們找到了人類蛋白組里的6000多個(gè)C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域，并在每一個(gè)結(jié)構(gòu)域的后頭都連上了eGFP蛋白，組成了一個(gè)測(cè)試系統(tǒng)。隨后，他們又在細(xì)胞中挨個(gè)轉(zhuǎn)入了這些測(cè)試系統(tǒng)，并用沙利度胺及其衍生物來(lái)那度胺和泊馬度胺進(jìn)行處理。
他們的邏輯很簡(jiǎn)單。正常情況下，這些eGFP蛋白會(huì)發(fā)出綠色熒光。但如果其中一些結(jié)構(gòu)域會(huì)誘導(dǎo)蛋白出現(xiàn)降解，則熒光就會(huì)消失。只要找到哪些細(xì)胞的熒光出現(xiàn)了消失，就可以倒推出可能參與蛋白降解的結(jié)構(gòu)域。
功夫不負(fù)有心人。在6500多個(gè)C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)11個(gè)結(jié)構(gòu)域可能參與了蛋白的降解。“在6500個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域中找到11個(gè)結(jié)構(gòu)域，是個(gè)良好的開始。”本研究的共同第一作者之一Georg Petzold博士說(shuō)道。隨后，他們又找到了150個(gè)新的鋅指蛋白結(jié)構(gòu)域——它們雖然不會(huì)在細(xì)胞里被降解，但也能在藥物的作用下，與CRL4-CRBN E3泛素酶結(jié)合。
這些結(jié)果里的數(shù)字是什么概念呢？科學(xué)家們指出，這比之前人們所預(yù)想的要多得多。這些新發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)域，都可能成為未來(lái)新藥的研發(fā)起點(diǎn)。
“我們不只是找到了沙利度胺衍生物的靶點(diǎn)，還表明它可能帶來(lái)選擇性降解特定鋅指蛋白的化合物，” Petzold博士補(bǔ)充道：“鋅指蛋白文庫(kù)的篩選，是尋找類似化合物的好方法。在藥物開發(fā)方面，我們還有很大的潛力！”
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