新型免疫療法進(jìn)入反思期

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2018-11-07

PD-1應(yīng)該算個(gè)極端個(gè)例，期待類似藥物大規(guī)模出現(xiàn)本來(lái)就不現(xiàn)實(shí)。加上IO新靶點(diǎn)短時(shí)間內(nèi)吸引大量投資、不利消息自然也在短時(shí)間內(nèi)集中出現(xiàn)，更令人感到成功率偏低。

新聞事件

即將召開的免疫療法協(xié)會(huì)年會(huì)摘要今天公布，據(jù)公開的部分信息看亮點(diǎn)有限。諸多在臨床前顯示較好療效新靶點(diǎn)藥物的早期臨床效果一般，多數(shù)單方只有穩(wěn)定疾病療效、應(yīng)答率不高。OMED和MRK的TIGIT抗體都幾乎沒(méi)有單方應(yīng)答（0%、3%）、與PD-1組合應(yīng)答也只有18%，MRK的Lag3抗體單方也只有6%應(yīng)答率。TSRO的二代PD-1抗體應(yīng)答與O、K看不出差別，諾華的STING激動(dòng)劑與默沙東的類似藥物境遇類似、85%患者已經(jīng)因各種原因退出（主要是疾病進(jìn)展）。2018年被稱作細(xì)胞因子之年但ONCS的IL12制劑與PD-1聯(lián)用只產(chǎn)生22%應(yīng)答、低于預(yù)期，NKTR的NKTR214雖然觀察時(shí)間比ASCO公布數(shù)據(jù)時(shí)延長(zhǎng)近半年但應(yīng)答率并無(wú)改善。倒是NANT的IL15與其受體的融合蛋白、所謂超級(jí)激動(dòng)劑N-803在早期膀胱癌顯示一定療效，另外兩個(gè)NK細(xì)胞療法也顯示一定療效。此前已經(jīng)公布的4-1BB、GITR、CSF1R、IDO、A2AR、OX40等靶點(diǎn)的數(shù)據(jù)也未能達(dá)到期望值，PD-1之后的IO藥物開發(fā)不盡人意。

藥源解析

為何已有IL2、檢查點(diǎn)抑制劑、BiTE、CAR-T、溶瘤病毒等多種免疫療法上市新IO靶點(diǎn)藥物研發(fā)還如此困難呢？雖然有不少不同IO藥物上市、但真正相對(duì)安全、廣譜的只有PD-1。已上市的BiTE、CAR-T都是僅限于B細(xì)胞腫瘤，而CTLA4、IL2、溶瘤病毒都**較大，只能用于少數(shù)免疫原性的腫瘤如惡黑，唯一上市的溶瘤病毒還需要瘤內(nèi)給藥。所以PD-1應(yīng)該算個(gè)極端個(gè)例，期待類似藥物大規(guī)模出現(xiàn)本來(lái)就不現(xiàn)實(shí)。加上IO新靶點(diǎn)短時(shí)間內(nèi)吸引大量投資、不利消息自然也在短時(shí)間內(nèi)集中出現(xiàn)，更令人感到成功率偏低。

組合療法開發(fā)同樣不容樂(lè)觀。雖然現(xiàn)在有上千以PD-1為支柱的組合療法在臨床開發(fā)中，但目前為止只有化療在肺癌和TNBC、TKI和VEGF在腎癌、和CTLA4在惡黑、腎癌的組合與標(biāo)準(zhǔn)療法比顯示優(yōu)勢(shì)，這個(gè)成功率不可持續(xù)?，F(xiàn)在IO藥物無(wú)論從基礎(chǔ)研究、到臨床前篩選、評(píng)價(jià)都存在不少空白，多數(shù)新機(jī)理要到二期臨床才能真正揭開面紗。這令風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到難以持續(xù)的程度。要改變現(xiàn)狀需要所有人的參與，最關(guān)鍵的是大家要放棄一蹴而就找到廣譜治愈性IO藥物的不現(xiàn)實(shí)期望。腫瘤是高度異質(zhì)性疾病，在部分腫瘤的部分亞型有效已經(jīng)是巨大進(jìn)步。盡管細(xì)分腫瘤會(huì)令市場(chǎng)變小但在目前技術(shù)水平較低的情況下這是最現(xiàn)實(shí)的選擇，而支付系統(tǒng)因?yàn)橥砥谀[瘤的極度惡性也十分慷慨。TRK、RET、ALK抑制劑這樣人群小但療效顯著的藥物回報(bào)也相當(dāng)可觀。

現(xiàn)在界定敏感人群主要靠機(jī)理相關(guān)生物標(biāo)記如PD-L1表達(dá)水平，但這可能對(duì)于其它靶點(diǎn)還不夠準(zhǔn)確。我們對(duì)腫瘤驅(qū)動(dòng)變異、腫瘤微環(huán)境（TME）、免疫細(xì)胞侵入TME程度與對(duì)IO藥物敏感程度理解有限，這些細(xì)節(jié)會(huì)幫助尋找匹配機(jī)理。制藥界也需要建立更可靠的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，雖然動(dòng)物模型不可能短時(shí)間內(nèi)改善到可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床應(yīng)答、但更全面的生物學(xué)研究可以為已有動(dòng)物模型數(shù)據(jù)提供更可靠的評(píng)價(jià)背景。廠家在重金投入之前對(duì)新穎機(jī)理要有更嚴(yán)格全面的評(píng)估，尤其是表達(dá)廣泛、缺少人體基因?qū)W數(shù)據(jù)的靶點(diǎn)更需要嚴(yán)格把關(guān)，畢竟除了PD-1藥物**是免疫療法臨床使用的最主要限制之一?？茖W(xué)探索當(dāng)然都有風(fēng)險(xiǎn)，但PD-1后第一批開發(fā)新穎IO靶點(diǎn)的生物技術(shù)公司多數(shù)比峰值都已損失50%以上市值。這對(duì)投資者是重大打擊，對(duì)IO藥物的長(zhǎng)期發(fā)展也非常不利。

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